- 【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：去羥肌苷咀嚼片
漢語(yǔ)拼音：Quqianjigan Jujuepian - 【成份】去羥肌苷。
- 【性狀】本品為類(lèi)白色片，有水果香，味甜。
- 【適應癥】
本品與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。 - 【用法用量】劑量：本品應在餐前至少30分鐘給藥，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。無(wú)論是每日一次，還是每日兩次，為了提供足夠的緩沖液以防止去羥肌苷在胃中被胃酸降解，每次至少應服用兩片相應的劑量，充分咀嚼。為避免胃腸道的不良反應，患者每次服藥不應超過(guò)4片。成人：推薦劑量按體重和每日一次，每日兩次的治療方案。體重≥60kg，一次200mg，一日兩次；或一次400mg，一日一次。體重<60kg，一次125mg，一日兩次；或一次250mg，一日一次。除非患者有腎功能減退，不應使用每日一次治療方案兒童：兒童患者的推薦劑量為120mg/m2，每日兩次。兒童的每日一次治療方案尚未數據。劑量調整：一旦出現胰腺炎的臨床征兆和實(shí)驗室檢查異常，患者應即刻暫緩用藥并確定是否發(fā)生胰腺炎。胰腺炎被確診后，應停止使用。若患者出現外周神經(jīng)病變的癥狀，待中毒癥狀消退后，患者仍能耐受減量的本品治療。重復使用后，若再出現外周神經(jīng)病變，應考慮完全停止本品治療。腎功能損害的患者服用本品，因清除速率降低，劑量需作調整。腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時(shí)間列在表3。
表3腎功能減退時(shí)的推薦劑量
體重 ≥60kg <60kg
肌酐清除率
(mL/min) 劑量
(mg) 劑量
(mg)
≥60 400QD
或200BID 250QD
或125BID
30-59 200QD
或100BID 150QD
或75BID
10-29 150QD 100QD
<10 100QD 75QD
鑒于在兒童患者中，尿液排泄也是消除去羥肌苷的主要途徑，若兒童患者腎功能損害，其去羥肌苷的清除率也將隨之而改變。雖然還沒(méi)有實(shí)驗數據表明這類(lèi)患者用藥劑量需調整，仍可考慮減少劑量或加長(cháng)用藥間隔。連續腹膜透析或血液透析的患者：建議使用1/4常規劑量給藥（參閱表3肌酐清除率小于10ml/min患者的推薦劑量）。血液透析后，不需要再補充給藥。 - 【不良反應】1.胰腺炎：無(wú)論是否接受過(guò)治療，也無(wú)論免疫抑制的程度，單獨使用或者合用本品，均會(huì )產(chǎn)生致命或非致命的胰腺炎，若懷疑患者患有胰腺炎，應暫停使用。一旦確定有胰腺炎，應停止使用。合用司他夫定的患者，無(wú)論是否同時(shí)合用羥基脲，發(fā)生胰腺炎的可能性較大。為了維持生命，必須使用有胰腺毒性的藥物時(shí)，建議暫停使用本品。有胰腺炎危險因素的患者，盡量避免使用。一定需要使用時(shí)，需格外小心。HIV感染的晚期患者，其發(fā)生胰腺炎的可能性高，需密切觀(guān)察。腎功能損害的患者，若劑量不作調整，也較容易發(fā)生胰腺炎。胰腺炎的發(fā)生率與劑量有關(guān)。在Ⅲ期研究中發(fā)現，若劑量超過(guò)推薦劑量，其發(fā)生率為1%到10%，而采用推薦劑量時(shí)的發(fā)生率為1%到7%。小兒研究發(fā)現，首次劑量低于300mg/m2/日時(shí)，胰腺炎發(fā)生率為3%（2/60）。高劑量時(shí)，發(fā)生率為13%（5/38）。兒童患者出現胰腺炎癥狀或體征時(shí)，應暫停使用本品。一旦確診有胰腺炎，應停止使用。2.乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大：?jiǎn)为毷褂煤塑疹?lèi)藥物或者聯(lián)合用藥，包括去羥肌苷和其他抗病毒藥物，均會(huì )產(chǎn)生乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大，甚至會(huì )引起死亡。這些情況多發(fā)生在女性。肥胖和長(cháng)期的核苷攝入可能是引起上述情況的危險因素。若患者有患肝臟疾病的危險因素，使用本品需謹慎。因這些情況也發(fā)生在無(wú)危險因素的患者，所以用藥也需注意。臨床上或實(shí)驗室檢查一旦出現乳酸性酸中毒或明顯的肝毒性（包括肝腫大和脂肪變性，轉氨酸可能不升高），本品治療應暫緩。3.視網(wǎng)膜改變和視神經(jīng)炎：在成人和兒童患者，均有視網(wǎng)膜改變和視神經(jīng)炎的發(fā)生，服用本品的患者應定期接受視網(wǎng)膜檢查。4.全身性反應：脫發(fā)、過(guò)敏性樣反應、無(wú)力、疼痛、寒顫和發(fā)燒。5.消化系統：厭食、消化不良和腹脹。6.外分泌腺：涎腺炎、腮腺腫大、口干和眼干。7.造血系統：貧血、白細胞缺乏癥和血小板缺乏癥。8.代謝：糖尿病、低血糖和高血糖。9.肌肉骨骼系統：肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸酶的升高）、引起腎功能衰竭而需血液透析的橫紋肌溶解。關(guān)節痛和肌肉病變。
- 【禁忌】對去羥肌苷和其他配方成分有明顯過(guò)敏的患者禁用。
- 【注意事項】1.外周神經(jīng)病變：本品治療，可出現外周神經(jīng)病變，表現為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經(jīng)病史同時(shí)使用如司他夫定等神經(jīng)毒性藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。2.本品應在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。3.腎功能損害患者：腎功能損害患者（肌酐清除率<60mL/分鐘），因藥物的清除率降低，較易發(fā)生毒性反應。這些患者服用本品的劑量需減少。本品含鎂離子，若長(cháng)期使用，會(huì )加重患者的鎂負荷。4.肝功能損害患者：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，現還未明確，因此，這些患者服用本品時(shí)，需明確觀(guān)察其毒性。5.高尿酸血癥患者：本品與無(wú)癥狀高尿酸血癥相關(guān)。若不能降低血中尿酸濃度，必須暫停使用本品。6.單獨使用或聯(lián)合使用本品均會(huì )發(fā)生嚴重的胰腺炎，甚至會(huì )導致死亡。7.本品可導致外周神經(jīng)病變，外周神經(jīng)病變主要表現為手足麻木刺痛。應了解HIV感染的晚期、有神經(jīng)病變病史的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。一旦有此毒性發(fā)生，需改變本品劑量或停止使用。8.本品與其他有相似毒性的藥物合用時(shí)，其不良反應比單用更易發(fā)生。這些患者需密切觀(guān)察。9.在服用某些藥物或其他物質(zhì)時(shí)，包括飲酒都可能增加本品的毒性，應謹慎。10.為保證胃中的酸中和，每次至少服用兩片，為避免過(guò)多的抗酸成分引起胃腸道的副使用，每次劑量不要超過(guò)4片。11.本品不能治愈HIV感染，他們仍會(huì )患HIV感染引起的疾病，如機會(huì )致病菌感染?；颊咴谑褂帽酒窌r(shí)，仍需看醫生。另外，服用本品不能防止HIV通過(guò)性接觸或血傳染。目前，本品治療的長(cháng)期效果不明。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】懷孕期間，除非確實(shí)需要，不要使用本品。美國公眾健康、疾病控制中心建議HIV感染的母親不要給新生兒哺乳，以減少產(chǎn)后HIV傳染給可能未感染的新生兒。大鼠實(shí)驗發(fā)現，口服后，去羥肌苷或其代謝物可經(jīng)乳汁分泌。目前不知道去羥肌苷是否在人類(lèi)乳汁中分泌。
- 【兒童用藥】已有充分的成人和兒童的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，都表明兒童可以使用本品，詳見(jiàn)；藥代動(dòng)力學(xué)和用法用量。
- 【老年用藥】目前未在65歲以上老年患者中進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，但老年人通常有腎功能衰退，應注意調整劑量。
- 【藥物相互作用】1.藥物相互作用研究表明，本品與daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、nevirapine、雷尼替丁、rifabutin、ritonavir、司他夫定、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶和齊多夫定，在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上均無(wú)臨床的相互作用。其中，與氨苯砜、nevirapine、利福布丁、ritonavir、司他夫定和齊多夫定相互作用的研究是多劑量研究；與洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺甲噁唑和甲氧芐啶是單劑量研究，其穩態(tài)動(dòng)力學(xué)的相互影響不明。2.本品與已知對胰腺有毒性的藥物合用，會(huì )增加胰腺毒性，需格外謹慎，只有當無(wú)其他治療方案或必須使用時(shí)，方可采用此治療方案。有神經(jīng)病變病史的和同時(shí)使用如司他夫定有神經(jīng)毒性藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。3.別嘌醇：在兩個(gè)腎功能減退的患者（肌酐清除率分別為15和18ml/min）單劑量200mg的本品與別嘌醇（300mg/日）同時(shí)使用，結果去羥肌苷的AUC增加了四倍。至于在腎功能正常的患者，別嘌醇對去羥肌苷藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響不明。4.抗酸藥物：服用本品時(shí)，同時(shí)服用含鎂和鋁的抗酸藥物，兩者的抗酸成分會(huì )加重不良反應。5.吸收受胃中酸度影響的藥物：諸如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用本品前兩小時(shí)服用。6.更昔洛韋：在服用更昔洛韋前兩小時(shí)或同時(shí)服用本品，后者穩態(tài)AUC將增加至111（±14%）（n=12）。在服用更昔洛韋前兩小時(shí)服用本品，前者的穩態(tài)AUC減少21（±17%），而同時(shí)服用對更昔洛韋的AUC無(wú)影響（n=12）。7.喹諾酮類(lèi)抗生素：因抗酸成分如鎂、鈣會(huì )降低環(huán)丙沙星的血漿濃度，本品應在服用環(huán)丙沙星后2小時(shí)或前6小時(shí)服用。在8例HIV感染的患者中，當環(huán)丙沙星在服用本品兩小時(shí)前服用，環(huán)丙沙星的穩態(tài)AUC下降26%（95%可信限為14%，37%）。在12例健康受試者中，同時(shí)給予環(huán)丙沙星和去羥肌苷安慰劑，前者AUC下降15倍。有一個(gè)受試者在服用去羥肌苷安慰劑前服用環(huán)丙沙星，后者的AUC減少50%以上?？顾岢煞秩珂V、鈣會(huì )降低喹諾酮類(lèi)抗生素的血漿濃度。若需服用本品，須參閱相應的喹諾酮包裝里的說(shuō)明書(shū)，以決定兩藥使用的間隔時(shí)間。8.與其他抗病毒藥物的相互作用：同時(shí)服用本品，會(huì )顯著(zhù)降低delaviridine（20%）和indinavir（84%）的AUC。為避免此藥物相互作用，delaviridine和indinavir應在服用本品前1小時(shí)給藥。nelfinavir在服用本品后一小時(shí)給藥，同時(shí)進(jìn)少量食物，前者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)不受影響。
- 【藥物過(guò)量】本品用藥過(guò)量目前尚無(wú)已知的解毒藥。Ⅰ期臨床研究中，初始劑量為目前推薦劑量的10倍，發(fā)生的毒性有：胰腺炎、外周神經(jīng)病變、腹瀉、高尿酸血癥和肝功能減退。去羥肌苷不能通過(guò)腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羥肌苷。
- 【藥理毒理】作用機制：去羥肌苷是人工合成的核苷類(lèi)藥物，與天然的腺苷相比，后者的3'-羥基變?yōu)闅?。去羥肌苷被細胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5'-三磷酸雙脫氧腺苷。5'-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉錄酶，其機制包括與自然底物三磷酸脫氧腺苷競爭，以及摻入至病毒DNA，終止DNA鏈的延長(cháng)。體外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴細胞系和單核細胞/巨噬細胞培養，測定去羥肌苷體外抗病毒活性。在成淋巴細胞系，50%抑制病毒復制的藥物濃度（IC50）范圍在2.5到10μM之間（1μM=0.24μg/ml）。同樣，對于單核細胞/巨噬細胞培養，IC50范圍在0.01到0.1μM之間。盡管體外HIV對去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對人體內HIV復制的抑制作用尚不明確。耐藥性：從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進(jìn)行遺傳分析，發(fā)現其逆轉錄酶中有三個(gè)氨基酸發(fā)生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。對接受去羥肌苷單藥治療6-24個(gè)月的60例病人（其中有些患者先前曾接受過(guò)齊多夫定治療）中分離出HIV-1病毒進(jìn)行表型分析發(fā)現，60個(gè)患者中有10個(gè)患者，其病毒對去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變。至于遺傳型與表型在臨床的相關(guān)性，目前尚未確定。交叉耐藥：經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉錄酶中有五個(gè)突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發(fā)現的臨床意義尚不明確。毒理學(xué)：小鼠和大鼠的為期大于90天的長(cháng)期毒性實(shí)驗中發(fā)現，當去羥肌苷劑量相當于人的吸收劑量的1.2至12倍時(shí)，引起劑量—限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長(cháng)期毒性實(shí)驗中，未發(fā)現此毒性。此發(fā)現與人服用去羥肌苷是否會(huì )發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性，目前尚未明確。然而，已有報道服用本品或其他核苷類(lèi)藥物會(huì )發(fā)生肌肉病變。致癌作用和致突變作用：一項去羥肌苷對小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個(gè)月。在小鼠實(shí)驗中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個(gè)月后，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個(gè)較高劑量，雄性小鼠不能耐受高劑量。按相對AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當于人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當于人的最高劑量的1.7倍。在大鼠實(shí)驗中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000mg/公斤/日，18個(gè)月后，高劑量減少為500mg/公斤/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當于人用最高劑量的3倍。最大耐受劑量時(shí)，去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發(fā)生率。去羥肌苷在下列遺傳毒性實(shí)驗中呈陽(yáng)性：⑴大腸桿菌測試株WP2uvrA細菌突變實(shí)驗；⑵L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類(lèi)細胞基因突變實(shí)驗；⑶人類(lèi)淋巴細胞培養的體外染色體畸變實(shí)驗；⑷中國倉鼠肺細胞的體外染色體畸變實(shí)驗；⑸BALB/c3T3體外轉型實(shí)驗。在A(yíng)mes沙門(mén)氏菌突變實(shí)驗和大鼠、小鼠體內微核實(shí)驗試驗中，未發(fā)現突變。懷孕、生殖和生育力：屬生殖試驗B類(lèi)。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對大鼠的生育力和胎兒無(wú)影響；14.2倍的去羥肌苷對家兔的生育力和胎兒也無(wú)影響。12倍的去羥肌苷對雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性。這些大鼠進(jìn)食量和體重減少，而后代的體格和功能發(fā)育均不受影響。第二代無(wú)明顯變化。有實(shí)驗顯示，去羥肌苷能通過(guò)大鼠胎盤(pán)轉運給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實(shí)的研究。動(dòng)物生殖實(shí)驗不能完全預言人類(lèi)對藥物的反應，因此，懷孕期間，除非確實(shí)需要，不要使用去羥肌苷。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】表1總結了去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)各項參數。去羥肌苷吸收迅速，口服給藥后一般在0.25至1.5hr內達血藥峰濃度。在50到400mg劑量范圍內，去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。穩態(tài)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數與一次給藥的數據無(wú)明顯差異。體外試驗表明，去羥肌苷與血清蛋白的結合微弱（<5%）。體外和動(dòng)物實(shí)驗表明，去羥肌苷在人體內的代謝與內源性的嘌呤的代謝一樣。表1去羥肌苷在成人和兒童患者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)各項參數（均值±標準差）
參數 成人患者 n 兒童患者 n
口服生物利用度 42±12% 6 25±20% 46
表觀(guān)分布容積a 1.08±0.22l/kg 6 28±15l/m2 49
腦脊液-血漿比例b 2.1±0.03%c 5 46%(12-85%) 7
系統清除率c 13.0±1.6ml/min/kg 6 516±184ml/min/m2 49
腎臟清除率d 5.5±2.1ml/min/kg 6 240±90ml/min/m2 15
消除半衰期d 1.5±0.4小時(shí) 6 0.8±0.3小時(shí) 60
去羥肌苷尿液回收率d 18±8% 6 18±10% 15
a：靜脈給藥后b：成人靜脈給藥后，兒童靜脈給藥或口服給藥后
c：均值±標準誤d：口服給藥后
食物對去羥肌苷吸收的影響：用餐2小時(shí)以后服用本品，去羥肌苷的血漿峰濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）降低55%。用餐30分鐘以前服用本品，其生物利用度無(wú)明顯變化。因此，應在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。
特殊人群：
腎功能不全：建議肌酐清除率降低的患者或在接受血液透析治療的患者，本品的用量需作調整（參閱用法用量）。有兩項研究表明，隨著(zhù)肌酐清除率降低，口服去羥肌苷表觀(guān)清除率下降，而終末清除半衰期相應延長(cháng)（見(jiàn)表2）?？诜?，在腹膜透析液中，未檢測到去羥肌苷（n=6)；3至4小時(shí)內，血液透析液的去羥肌苷回收率從0.6%到7.4%（n=5）?；颊呷チu肌苷的絕對生物利用度不受透析影響。
表2去羥肌苷單劑量口服后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)各項參數(均值±標準差)
肌酐清除率(ml/min)
參數 ≥90
（n=12） 60-90
（n=6） 30-59
（n=6） 10-29
（n=3） 透析患者(n=11)
肌酐清除率
(ml/min) 122±22 68±8 46±8 13±5 NDa
表觀(guān)口服清除率
(ml/min) 2164±638 1566±833 1023±378 628±104 543±174
腎臟清除率
(ml/min) 485±164 247±153 100±44 20±8 <10
半衰期
(hr) 1.42±0.33 1.59±0.13 1.75±0.43 2.0±0.3 4.1±1.2
a：ND：因無(wú)尿無(wú)法測定
兒童：去羥肌苷在兒童的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，是在年齡在0.7到18.9歲感染的兒童中進(jìn)行的（見(jiàn)表1）?？偟膩?lái)說(shuō)，大于0.7歲的兒童，其去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與成人的相同。在80到180mg/m2的口服劑量范圍內，去羥肌苷血漿濃度與劑量成正比。
老年人：尚未研究大于65歲的患者去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。
性別：尚未研究不同性別的患者去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。 - 【貯藏】密閉，在干燥處保存。
- 【有效期】暫定18個(gè)月
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：