位置：修訂替硝唑注射劑說(shuō)明書(shū)的公告
來(lái)源：國家藥監局 更新時(shí)間：2024/4/18根據藥品不良反應評估結果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥監局決定對替硝唑注射劑（包括替硝唑氯化鈉注射液、替硝唑葡萄糖注射液、注射用替硝唑）說(shuō)明書(shū)內容進(jìn)行統一修訂?，F將有關(guān)事項公告如下：
一、所有上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照附件要求修訂說(shuō)明書(shū)，于2024年6月21日前報省級藥品監督管理部門(mén)備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進(jìn)行修訂；說(shuō)明書(shū)及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應當在備案后9個(gè)月內對已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。
三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內容，在選擇用藥時(shí)，應當根據新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，使用處方藥的，應當嚴格遵醫囑用藥。
五、省級藥品監督管理部門(mén)應當督促行政區域內上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應說(shuō)明書(shū)修訂和標簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：替硝唑注射劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
國家藥監局
2024年3月21日
一、增加黑框警告
本品存在潛在的致癌風(fēng)險。在另一種硝基咪唑類(lèi)藥物——甲硝唑對大鼠和小鼠的長(cháng)期性治療試驗中發(fā)現其有致癌性。雖然在替硝唑試驗中未見(jiàn)有類(lèi)似的數據報道，但是這兩種藥物有結構關(guān)聯(lián)性，并具有類(lèi)似的生物學(xué)效應。
本品應僅限用于治療批準的適應癥。避免長(cháng)期使用。
二、【不良反應】項下修訂為以下內容
在本品治療期間報道過(guò)以下不良反應：
胃腸系統：惡心、嘔吐、腹痛、腹部不適、腹脹、腹瀉、反酸或食物反流、呃逆、消化不良、食欲減退、便秘、口唇麻木、口腔異味、口干、口腔炎。
皮膚及皮下組織：皮疹（如紅斑、斑丘疹、水皰疹等）、瘙癢、皮膚腫脹、皮膚潮紅、多汗、蕁麻疹、血管性水腫、過(guò)敏性紫癜、多形性紅斑、剝脫性皮炎、急性全身性發(fā)疹性膿皰病、史蒂文斯-約翰遜綜合征。
精神及神經(jīng)系統：頭暈、頭痛、味覺(jué)倒錯、感覺(jué)減退、周?chē)窠?jīng)病變、燒灼感、抽搐、震顫、驚厥發(fā)作、意識喪失、暈厥、共濟失調、言語(yǔ)障礙、嗜睡、困倦、失眠、煩躁不安、意識模糊狀態(tài)、躁動(dòng)、譫妄、幻覺(jué)。
全身性及給藥部位反應：胸部不適、胸痛、寒戰、發(fā)熱、水腫、乏力、不適、疲勞、注射部位反應（靜脈炎、疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等）。
免疫系統：過(guò)敏反應、過(guò)敏性休克，有死亡病例報告。
心血管系統：心悸、心動(dòng)過(guò)速、血管性疼痛、血壓降低、血壓升高。
呼吸系統：呼吸困難、呼吸急促、窒息感、喉水腫、咳嗽、鼻塞、咽干、口咽疼痛。
眼部：視覺(jué)損害、視物模糊、眼瞼水腫、眼瞼瘙癢、眼眶周?chē)[、結膜充血。
骨骼肌肉系統：肌無(wú)力、肌痛、肌痙攣、關(guān)節痛。
肝膽系統：肝功能異常、肝酶升高。
泌尿系統：尿頻、血尿、尿液發(fā)黑。
血液系統：白細胞減少、粒細胞減少癥、血小板減少癥。
其他：眩暈、耳鳴、聽(tīng)覺(jué)減退、雙硫侖樣反應、念珠菌感染、外陰陰道瘙癢、腫脹。
三、【禁忌】項下修訂為以下內容：
1.對替硝唑或吡咯類(lèi)藥物過(guò)敏者、對本品中其他成份過(guò)敏者以及器質(zhì)性中樞神經(jīng)疾病患者禁用。
2.與其他結構相似藥物一樣，有血液不調或惡病質(zhì)史的患者禁用。盡管目前的動(dòng)物和臨床研究中尚未發(fā)現導致長(cháng)期血液病的例子。
3.妊娠早期（妊娠前3個(gè)月）的孕婦禁用。
4.哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停藥后3天內暫停母乳喂養。
四、【注意事項】項下應包含以下內容
1.在接受替硝唑治療的患者中，有驚厥發(fā)作和周?chē)窠?jīng)病變的報道，后者主要癥狀有四肢麻木或感覺(jué)異常。如果出現任何異常精神癥狀或神經(jīng)系統癥狀/體征，如共濟失調、頭暈、意識混亂等，應立即停用替硝唑。
2.在替硝唑治療之前、期間和之后72小時(shí)內不應飲用酒精飲料或含酒精產(chǎn)品，因為可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心動(dòng)過(guò)速、面部潮紅等。
3.念珠菌感染者應用本品，其癥狀會(huì )加重，需同時(shí)給予抗真菌治療。治療陰道滴蟲(chóng)病時(shí)需同時(shí)治療其性伙伴。
4.據報道，在科克因（Cockayne）綜合征患者中，使用與替硝唑結構相似的甲硝唑后，出現了嚴重的不可逆的肝毒性/急性肝衰竭，并伴有致命后果。
五、【藥物相互作用】項下修訂為以下內容
以下是關(guān)于甲硝唑的藥物相互作用的報道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學(xué)相關(guān)性的硝基咪唑類(lèi)藥物，因此以下報道可能也會(huì )發(fā)生于替硝唑中。
1.替硝唑對其他藥物的潛在影響
華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關(guān)報道，替硝唑可以增強華法林及其他香豆素抗凝血劑的藥效，從而導致凝血酶原時(shí)間延長(cháng)。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內，抗凝血劑用量可能需要調整。
酒精、雙硫侖：在替硝唑治療期間及停藥后3天內應避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應。據報道，酗酒患者同時(shí)服用甲硝唑和雙硫侖會(huì )出現精神病反應。雖然替硝唑未見(jiàn)類(lèi)似報道，但仍不應給近兩周內服用過(guò)雙硫侖的患者使用替硝唑。
鋰：據報道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質(zhì)，但是建議同時(shí)使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監測潛在的鋰中毒危險。
環(huán)孢菌素、他克莫司：據一些報道顯示，甲硝唑有可能提高環(huán)孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯(lián)合給藥時(shí)，應監測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會(huì )降低氟尿嘧啶的清除率從而導致對治療效果無(wú)益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥，應監測患者的氟尿嘧啶相關(guān)的毒性反應。
2.其他藥物對替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導劑/抑制劑：替硝唑與誘導肝微粒體酶的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4誘導劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會(huì )延長(cháng)替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
土霉素：據報道，土霉素會(huì )拮抗甲硝唑的治療效果。
3.實(shí)驗室試驗的藥物相互作用
與甲硝唑類(lèi)似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標的測定，如谷氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶?？赡苡^(guān)測到零值。所有有干擾現象報道的含量測定試驗，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應過(guò)程中（NAD +NADH）酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類(lèi)似，替硝唑也可能會(huì )產(chǎn)生短暫的白細胞和中性粒細胞減少，然而在臨床試驗中沒(méi)有觀(guān)測到由替硝唑引起的持續的血液學(xué)異?，F象。如果有必要重復治療，建議進(jìn)行白細胞總數和分類(lèi)計數。
六、【藥物過(guò)量】項下修訂為以下內容
未進(jìn)行此項實(shí)驗且無(wú)可靠參考文獻。
替硝唑過(guò)量無(wú)特異性解毒藥。本品過(guò)量時(shí)，應給予對癥治療，本品大部分隨尿液排泄，可增加尿量以加快清除速率。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內藥物可以在血液透析6小時(shí)內消除。
（注：如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）
一、所有上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照附件要求修訂說(shuō)明書(shū)，于2024年6月21日前報省級藥品監督管理部門(mén)備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進(jìn)行修訂；說(shuō)明書(shū)及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應當在備案后9個(gè)月內對已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。
三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內容，在選擇用藥時(shí)，應當根據新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，使用處方藥的，應當嚴格遵醫囑用藥。
五、省級藥品監督管理部門(mén)應當督促行政區域內上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應說(shuō)明書(shū)修訂和標簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：替硝唑注射劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
國家藥監局
2024年3月21日
附件
替硝唑注射劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
替硝唑注射劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
一、增加黑框警告
本品存在潛在的致癌風(fēng)險。在另一種硝基咪唑類(lèi)藥物——甲硝唑對大鼠和小鼠的長(cháng)期性治療試驗中發(fā)現其有致癌性。雖然在替硝唑試驗中未見(jiàn)有類(lèi)似的數據報道，但是這兩種藥物有結構關(guān)聯(lián)性，并具有類(lèi)似的生物學(xué)效應。
本品應僅限用于治療批準的適應癥。避免長(cháng)期使用。
二、【不良反應】項下修訂為以下內容
在本品治療期間報道過(guò)以下不良反應：
胃腸系統：惡心、嘔吐、腹痛、腹部不適、腹脹、腹瀉、反酸或食物反流、呃逆、消化不良、食欲減退、便秘、口唇麻木、口腔異味、口干、口腔炎。
皮膚及皮下組織：皮疹（如紅斑、斑丘疹、水皰疹等）、瘙癢、皮膚腫脹、皮膚潮紅、多汗、蕁麻疹、血管性水腫、過(guò)敏性紫癜、多形性紅斑、剝脫性皮炎、急性全身性發(fā)疹性膿皰病、史蒂文斯-約翰遜綜合征。
精神及神經(jīng)系統：頭暈、頭痛、味覺(jué)倒錯、感覺(jué)減退、周?chē)窠?jīng)病變、燒灼感、抽搐、震顫、驚厥發(fā)作、意識喪失、暈厥、共濟失調、言語(yǔ)障礙、嗜睡、困倦、失眠、煩躁不安、意識模糊狀態(tài)、躁動(dòng)、譫妄、幻覺(jué)。
全身性及給藥部位反應：胸部不適、胸痛、寒戰、發(fā)熱、水腫、乏力、不適、疲勞、注射部位反應（靜脈炎、疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等）。
免疫系統：過(guò)敏反應、過(guò)敏性休克，有死亡病例報告。
心血管系統：心悸、心動(dòng)過(guò)速、血管性疼痛、血壓降低、血壓升高。
呼吸系統：呼吸困難、呼吸急促、窒息感、喉水腫、咳嗽、鼻塞、咽干、口咽疼痛。
眼部：視覺(jué)損害、視物模糊、眼瞼水腫、眼瞼瘙癢、眼眶周?chē)[、結膜充血。
骨骼肌肉系統：肌無(wú)力、肌痛、肌痙攣、關(guān)節痛。
肝膽系統：肝功能異常、肝酶升高。
泌尿系統：尿頻、血尿、尿液發(fā)黑。
血液系統：白細胞減少、粒細胞減少癥、血小板減少癥。
其他：眩暈、耳鳴、聽(tīng)覺(jué)減退、雙硫侖樣反應、念珠菌感染、外陰陰道瘙癢、腫脹。
三、【禁忌】項下修訂為以下內容：
1.對替硝唑或吡咯類(lèi)藥物過(guò)敏者、對本品中其他成份過(guò)敏者以及器質(zhì)性中樞神經(jīng)疾病患者禁用。
2.與其他結構相似藥物一樣，有血液不調或惡病質(zhì)史的患者禁用。盡管目前的動(dòng)物和臨床研究中尚未發(fā)現導致長(cháng)期血液病的例子。
3.妊娠早期（妊娠前3個(gè)月）的孕婦禁用。
4.哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停藥后3天內暫停母乳喂養。
四、【注意事項】項下應包含以下內容
1.在接受替硝唑治療的患者中，有驚厥發(fā)作和周?chē)窠?jīng)病變的報道，后者主要癥狀有四肢麻木或感覺(jué)異常。如果出現任何異常精神癥狀或神經(jīng)系統癥狀/體征，如共濟失調、頭暈、意識混亂等，應立即停用替硝唑。
2.在替硝唑治療之前、期間和之后72小時(shí)內不應飲用酒精飲料或含酒精產(chǎn)品，因為可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心動(dòng)過(guò)速、面部潮紅等。
3.念珠菌感染者應用本品，其癥狀會(huì )加重，需同時(shí)給予抗真菌治療。治療陰道滴蟲(chóng)病時(shí)需同時(shí)治療其性伙伴。
4.據報道，在科克因（Cockayne）綜合征患者中，使用與替硝唑結構相似的甲硝唑后，出現了嚴重的不可逆的肝毒性/急性肝衰竭，并伴有致命后果。
五、【藥物相互作用】項下修訂為以下內容
以下是關(guān)于甲硝唑的藥物相互作用的報道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學(xué)相關(guān)性的硝基咪唑類(lèi)藥物，因此以下報道可能也會(huì )發(fā)生于替硝唑中。
1.替硝唑對其他藥物的潛在影響
華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關(guān)報道，替硝唑可以增強華法林及其他香豆素抗凝血劑的藥效，從而導致凝血酶原時(shí)間延長(cháng)。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內，抗凝血劑用量可能需要調整。
酒精、雙硫侖：在替硝唑治療期間及停藥后3天內應避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應。據報道，酗酒患者同時(shí)服用甲硝唑和雙硫侖會(huì )出現精神病反應。雖然替硝唑未見(jiàn)類(lèi)似報道，但仍不應給近兩周內服用過(guò)雙硫侖的患者使用替硝唑。
鋰：據報道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質(zhì)，但是建議同時(shí)使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監測潛在的鋰中毒危險。
環(huán)孢菌素、他克莫司：據一些報道顯示，甲硝唑有可能提高環(huán)孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯(lián)合給藥時(shí)，應監測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會(huì )降低氟尿嘧啶的清除率從而導致對治療效果無(wú)益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥，應監測患者的氟尿嘧啶相關(guān)的毒性反應。
2.其他藥物對替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導劑/抑制劑：替硝唑與誘導肝微粒體酶的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4誘導劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會(huì )延長(cháng)替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
土霉素：據報道，土霉素會(huì )拮抗甲硝唑的治療效果。
3.實(shí)驗室試驗的藥物相互作用
與甲硝唑類(lèi)似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標的測定，如谷氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶?？赡苡^(guān)測到零值。所有有干擾現象報道的含量測定試驗，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應過(guò)程中（NAD +NADH）酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類(lèi)似，替硝唑也可能會(huì )產(chǎn)生短暫的白細胞和中性粒細胞減少，然而在臨床試驗中沒(méi)有觀(guān)測到由替硝唑引起的持續的血液學(xué)異?，F象。如果有必要重復治療，建議進(jìn)行白細胞總數和分類(lèi)計數。
六、【藥物過(guò)量】項下修訂為以下內容
未進(jìn)行此項實(shí)驗且無(wú)可靠參考文獻。
替硝唑過(guò)量無(wú)特異性解毒藥。本品過(guò)量時(shí)，應給予對癥治療，本品大部分隨尿液排泄，可增加尿量以加快清除速率。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內藥物可以在血液透析6小時(shí)內消除。
（注：如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）