位置：修訂注射用磷霉素鈉說(shuō)明書(shū)的公告
來(lái)源：國家藥監局 更新時(shí)間：2023/8/24根據藥品不良反應評估結果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥監局決定對注射用磷霉素鈉說(shuō)明書(shū)內容進(jìn)行統一修訂?，F將有關(guān)事項公告如下：
一、上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照注射用磷霉素鈉說(shuō)明書(shū)修訂要求（見(jiàn)附件），于2023年11月14日前報省級藥品監督管理部門(mén)備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進(jìn)行修訂，說(shuō)明書(shū)及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應當在備案后9個(gè)月內對已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。
三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內容，在選擇用藥時(shí)，應當根據新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，使用處方藥的，應嚴格遵醫囑用藥。
五、省級藥品監督管理部門(mén)應當督促行政區域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說(shuō)明書(shū)修訂和標簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：注射用磷霉素鈉說(shuō)明書(shū)修訂要求
國家藥監局
2023年8月15日
一、【不良反應】項下修訂為以下內容
治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應是紅斑、電解質(zhì)失衡、注射部位反應、味覺(jué)倒錯和胃腸紊亂。其他重要不良反應包括過(guò)敏性休克、抗生素相關(guān)性結腸炎和白細胞減少。
按照系統器官類(lèi)別和不良反應發(fā)生列示不良反應。發(fā)生頻率定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10）、常見(jiàn)（≥1/100至<1/10）、偶見(jiàn)（≥1/1000至<1/100）、罕見(jiàn)（≥1/10000至<1/1000）、非常罕見(jiàn)（<1/10000）和未知（無(wú)法根據現有數據進(jìn)行估算）。
*低鉀血癥可能導致全身性癥狀，如乏力、疲倦或水腫和/或肌肉抽搐，嚴重者可能導致反射減退和心律失常。高鈉血癥可能引起口渴、血壓升高和水鈉潴留（如水腫）（見(jiàn)注意事項），嚴重者可能會(huì )導致意識模糊、反射亢進(jìn)、驚厥發(fā)作和昏迷。
我國上市后監測中發(fā)現本品還有以下不良反應報告（發(fā)生率未知）：
胃腸系統：腹痛、腹脹、腹部不適、口干、口唇麻木、胃食管反流病。
全身及給藥部位反應：胸部不適、發(fā)熱、水腫、注射部位反應，包括疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等。
神經(jīng)系統：頭暈、感覺(jué)減退、震顫、嗜睡。
呼吸系統：呼吸困難、窒息感、呼吸急促、咳嗽、喉水腫、哮喘發(fā)作。
心血管系統：心悸、心動(dòng)過(guò)速、潮紅、蒼白、發(fā)紺、血管性疼痛、低血壓。
眼部：眼瞼水腫、眼眶周?chē)[、視覺(jué)損害、視物模糊、結膜充血。
肌肉骨骼：肌無(wú)力、肌痛、肌痙攣。
肝膽系統：肝功能異常、黃疸、膽紅素上升。
泌尿系統：血尿、腎功能異常、BUN上升、蛋白尿。
其他：斑丘疹、多汗、眩暈、耳鳴、食欲減退、嗜酸性粒細胞增多、貧血、抽動(dòng)、煩躁不安。
二、【注意事項】項下修訂為以下內容
1. 本品靜脈滴注速度宜緩慢，每次靜脈滴注時(shí)間應在1～2小時(shí)以上。
2. 肝、腎功能減退者慎用。應用較大劑量時(shí)應監測肝功能。
3. 選擇性耐藥的風(fēng)險和聯(lián)合治療的必要性
在體外，已經(jīng)發(fā)現磷霉素可以快速篩選耐藥突變體。在臨床研究中，單獨靜脈給予磷霉素與選擇性耐藥有關(guān)。建議盡可能將磷霉素聯(lián)合其他抗菌藥物使用，以降低選擇性耐藥的風(fēng)險。
4. 過(guò)敏反應
磷霉素治療期間可能會(huì )發(fā)生嚴重的過(guò)敏反應，包括過(guò)敏性休克，嚴重者可導致死亡。如果發(fā)生此類(lèi)反應，應立即停藥，并采取適當的緊急救治措施。
5. 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
幾乎使用所有抗菌藥（包括本品）時(shí)均有報告顯示艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），嚴重程度為輕度腹瀉至致死性腸炎。使用抗菌藥治療改變了結腸的正常菌群，導致艱難梭菌過(guò)度生長(cháng)。
艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，導致CDAD的發(fā)生。艱難梭菌菌株產(chǎn)生的劇毒素導致發(fā)病率和死亡率增加，由于這些感染是抗微生物藥治療難以治愈的，可能需要行結腸切除術(shù)。使用抗生素后出現腹瀉的患者必須考慮CDAD。詳細的病史是必要的，因為報告CDAD在給予抗菌藥后2個(gè)月內發(fā)生。
如果懷疑或確定為CDAD，正在使用的不直接針對艱難梭菌的抗生素需停止使用。對艱難梭菌應給予適當的體液和電解質(zhì)調節，蛋白質(zhì)補充、針對艱難梭菌的抗生素治療，并根據臨床指征進(jìn)行手術(shù)評估。
6. 對血鈉、血鉀的影響
1克磷霉素（相當于1.32克磷霉素二鈉）含有14 mmol（320 mg）鈉，相當于世界衛生組織建議成人每日最大攝入量2克鈉的16%。
在開(kāi)始治療前應評估高鈉血癥和水鈉潴留的風(fēng)險，尤其是有充血性心力衰竭病史或伴有腎病綜合征、肝硬化、高血壓、醛固酮增多癥、肺水腫或低蛋白血癥的患者。
對于接受磷霉素治療（尤其是長(cháng)期治療）的患者，應定期監測其血鈉和血鉀水平。治療期間建議低鈉飲食，也可以考慮延長(cháng)輸注時(shí)長(cháng)和/或減少單次使用劑量（同時(shí)增加給藥頻次）。
磷霉素可能會(huì )降低血鉀濃度，因此應考慮補鉀。
7. 粒細胞缺乏癥
在使用磷霉素靜脈注射的患者中，有發(fā)生中性粒細胞減少癥或粒細胞缺乏癥的情況，因此應定期監測白細胞計數，如果出現此類(lèi)情況，應采取適當的治療措施。
一、上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照注射用磷霉素鈉說(shuō)明書(shū)修訂要求（見(jiàn)附件），于2023年11月14日前報省級藥品監督管理部門(mén)備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進(jìn)行修訂，說(shuō)明書(shū)及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應當在備案后9個(gè)月內對已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。
三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內容，在選擇用藥時(shí)，應當根據新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，使用處方藥的，應嚴格遵醫囑用藥。
五、省級藥品監督管理部門(mén)應當督促行政區域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說(shuō)明書(shū)修訂和標簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：注射用磷霉素鈉說(shuō)明書(shū)修訂要求
國家藥監局
2023年8月15日
附件
注射用磷霉素鈉說(shuō)明書(shū)修訂要求
一、【不良反應】項下修訂為以下內容
治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應是紅斑、電解質(zhì)失衡、注射部位反應、味覺(jué)倒錯和胃腸紊亂。其他重要不良反應包括過(guò)敏性休克、抗生素相關(guān)性結腸炎和白細胞減少。
按照系統器官類(lèi)別和不良反應發(fā)生列示不良反應。發(fā)生頻率定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10）、常見(jiàn)（≥1/100至<1/10）、偶見(jiàn)（≥1/1000至<1/100）、罕見(jiàn)（≥1/10000至<1/1000）、非常罕見(jiàn)（<1/10000）和未知（無(wú)法根據現有數據進(jìn)行估算）。
*低鉀血癥可能導致全身性癥狀，如乏力、疲倦或水腫和/或肌肉抽搐，嚴重者可能導致反射減退和心律失常。高鈉血癥可能引起口渴、血壓升高和水鈉潴留（如水腫）（見(jiàn)注意事項），嚴重者可能會(huì )導致意識模糊、反射亢進(jìn)、驚厥發(fā)作和昏迷。
我國上市后監測中發(fā)現本品還有以下不良反應報告（發(fā)生率未知）：
胃腸系統：腹痛、腹脹、腹部不適、口干、口唇麻木、胃食管反流病。
全身及給藥部位反應：胸部不適、發(fā)熱、水腫、注射部位反應，包括疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等。
神經(jīng)系統：頭暈、感覺(jué)減退、震顫、嗜睡。
呼吸系統：呼吸困難、窒息感、呼吸急促、咳嗽、喉水腫、哮喘發(fā)作。
心血管系統：心悸、心動(dòng)過(guò)速、潮紅、蒼白、發(fā)紺、血管性疼痛、低血壓。
眼部：眼瞼水腫、眼眶周?chē)[、視覺(jué)損害、視物模糊、結膜充血。
肌肉骨骼：肌無(wú)力、肌痛、肌痙攣。
肝膽系統：肝功能異常、黃疸、膽紅素上升。
泌尿系統：血尿、腎功能異常、BUN上升、蛋白尿。
其他：斑丘疹、多汗、眩暈、耳鳴、食欲減退、嗜酸性粒細胞增多、貧血、抽動(dòng)、煩躁不安。
二、【注意事項】項下修訂為以下內容
1. 本品靜脈滴注速度宜緩慢，每次靜脈滴注時(shí)間應在1～2小時(shí)以上。
2. 肝、腎功能減退者慎用。應用較大劑量時(shí)應監測肝功能。
3. 選擇性耐藥的風(fēng)險和聯(lián)合治療的必要性
在體外，已經(jīng)發(fā)現磷霉素可以快速篩選耐藥突變體。在臨床研究中，單獨靜脈給予磷霉素與選擇性耐藥有關(guān)。建議盡可能將磷霉素聯(lián)合其他抗菌藥物使用，以降低選擇性耐藥的風(fēng)險。
4. 過(guò)敏反應
磷霉素治療期間可能會(huì )發(fā)生嚴重的過(guò)敏反應，包括過(guò)敏性休克，嚴重者可導致死亡。如果發(fā)生此類(lèi)反應，應立即停藥，并采取適當的緊急救治措施。
5. 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
幾乎使用所有抗菌藥（包括本品）時(shí)均有報告顯示艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），嚴重程度為輕度腹瀉至致死性腸炎。使用抗菌藥治療改變了結腸的正常菌群，導致艱難梭菌過(guò)度生長(cháng)。
艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，導致CDAD的發(fā)生。艱難梭菌菌株產(chǎn)生的劇毒素導致發(fā)病率和死亡率增加，由于這些感染是抗微生物藥治療難以治愈的，可能需要行結腸切除術(shù)。使用抗生素后出現腹瀉的患者必須考慮CDAD。詳細的病史是必要的，因為報告CDAD在給予抗菌藥后2個(gè)月內發(fā)生。
如果懷疑或確定為CDAD，正在使用的不直接針對艱難梭菌的抗生素需停止使用。對艱難梭菌應給予適當的體液和電解質(zhì)調節，蛋白質(zhì)補充、針對艱難梭菌的抗生素治療，并根據臨床指征進(jìn)行手術(shù)評估。
6. 對血鈉、血鉀的影響
1克磷霉素（相當于1.32克磷霉素二鈉）含有14 mmol（320 mg）鈉，相當于世界衛生組織建議成人每日最大攝入量2克鈉的16%。
在開(kāi)始治療前應評估高鈉血癥和水鈉潴留的風(fēng)險，尤其是有充血性心力衰竭病史或伴有腎病綜合征、肝硬化、高血壓、醛固酮增多癥、肺水腫或低蛋白血癥的患者。
對于接受磷霉素治療（尤其是長(cháng)期治療）的患者，應定期監測其血鈉和血鉀水平。治療期間建議低鈉飲食，也可以考慮延長(cháng)輸注時(shí)長(cháng)和/或減少單次使用劑量（同時(shí)增加給藥頻次）。
磷霉素可能會(huì )降低血鉀濃度，因此應考慮補鉀。
7. 粒細胞缺乏癥
在使用磷霉素靜脈注射的患者中，有發(fā)生中性粒細胞減少癥或粒細胞缺乏癥的情況，因此應定期監測白細胞計數，如果出現此類(lèi)情況，應采取適當的治療措施。