位置：修訂吡拉西坦制劑說(shuō)明書(shū)的公告
來(lái)源：國家藥監局 更新時(shí)間：2023/4/25 根據藥品不良反應評估結果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥監局決定對吡拉西坦制劑（包括吡拉西坦分散片、吡拉西坦片、吡拉西坦膠囊、吡拉西坦顆粒、吡拉西坦口服溶液、吡拉西坦氯化鈉注射液、吡拉西坦注射液、吡拉西坦葡萄糖注射液、注射用吡拉西坦）說(shuō)明書(shū)內容進(jìn)行統一修訂?，F將有關(guān)事項公告如下：
一、上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照相應附件要求修訂說(shuō)明書(shū)，于2023年7月20日前報省級藥品監督管理部門(mén)備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進(jìn)行修訂，說(shuō)明書(shū)及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應當在備案后9個(gè)月內對已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。
三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內容，在選擇用藥時(shí)，應當根據新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，使用處方藥的，應嚴格遵醫囑用藥。
五、省級藥品監督管理部門(mén)應當督促行政區域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說(shuō)明書(shū)修訂和標簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：1.吡拉西坦口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
2.吡拉西坦注射制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
國家藥監局
2023年4月21日
注：此次修訂包括吡拉西坦分散片、吡拉西坦片、吡拉西坦膠囊、吡拉西坦顆粒、吡拉西坦口服溶液。
一、【不良反應】應包含以下內容：
根據文獻報道，安慰劑盲法對照臨床試驗和藥物臨床試驗包括3000多例接受吡拉西坦的受試者（不論適應癥、劑型、日劑量和人群特點(diǎn)）。下表列出了臨床試驗及上市后使用經(jīng)驗中報告的不良反應發(fā)生率。發(fā)生率定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100至<1/10），不常見(jiàn)（≥1/1000至<1/100），罕見(jiàn)（≥1/10000至<1/1000），非常罕見(jiàn)（<1/10000），未知（現有數據無(wú)法對發(fā)生頻率進(jìn)行估計，如上市后監測數據）。
血液和淋巴系統
未知：出血
免疫系統
未知：過(guò)敏反應、超敏反應、過(guò)敏性休克
精神系統
常見(jiàn)：神經(jīng)質(zhì)
不常見(jiàn)：抑郁
未知：激動(dòng)、焦慮、思維混亂、幻覺(jué)、精神障礙、易激惹、煩躁、睡眠障礙
神經(jīng)系統
常見(jiàn)：運動(dòng)機能亢進(jìn)
不常見(jiàn)：嗜睡
未知：共濟失調、平衡障礙、癲癇加重、頭痛、頭暈、失眠、誘發(fā)癲癇發(fā)作、震顫、味覺(jué)異常
耳和迷路
未知：眩暈
胃腸系統
未知：腹痛、上腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹部不適、胃腸脹氣、胃不適、胃潰瘍出血、反酸、呃逆
皮膚和皮下組織
未知：蕁麻疹、斑丘疹、水皰疹等各類(lèi)皮疹，瘙癢、皮炎、血管神經(jīng)性水腫、皮膚紅腫、皮膚腫脹
全身和一般狀況
未知：無(wú)力、發(fā)熱、寒戰、疼痛、水腫、胸悶
各類(lèi)檢查
常見(jiàn)：體重增加
未知：血壓升高、血壓降低、轉氨酶升高
肝膽系統
未知：肝功能異常、肝細胞損害
其他：
心悸、潮紅、呼吸困難、食欲減退、厭食
二、【禁忌】應包含以下內容：
對本品任何成份過(guò)敏者禁用。
嚴重腎功能損害患者禁用。
重度肝功能障礙患者禁用。
錐體外系疾病，Huntington舞蹈癥者禁用，以免加重癥狀。
腦出血患者禁用。
孕婦禁用。
新生兒禁用。
三、【注意事項】應包含以下內容：
1.由于吡拉西坦對于血小板聚集的影響，在下列患者應謹慎使用：嚴重出血或存在出血風(fēng)險的患者,如消化性潰瘍、潛在凝血障礙、出血性腦血管病史、接受重大手術(shù)（包括牙科手術(shù)）、使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物（包括小劑量阿司匹林）的患者。
2.腎功能損害。由于吡拉西坦通過(guò)腎臟排泄，因此輕、中度腎功能功能障礙者慎用并適當減少劑量。嚴重腎功能損害患者禁用。
3.長(cháng)期應用的老年人，應定期監測腎功能，如需要應適時(shí)進(jìn)行劑量調整。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應包含以下內容：
妊娠期婦女：吡拉西坦易透過(guò)胎盤(pán)屏障，沒(méi)有充足的數據應用于妊娠期婦女，妊娠期婦女禁用。
哺乳期婦女：吡拉西坦在人體通過(guò)乳汁分泌，應在權衡母乳喂養對兒童的益處和婦女治療的益處后，決定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂養。
生殖力：吡拉西坦對生殖力的影響尚無(wú)臨床資料。動(dòng)物試驗表明吡拉西坦對雄性和雌性大鼠的生殖力沒(méi)有影響。
五、【兒童用藥】應包含以下內容：
新生兒禁用。
六、【老年用藥】應包含以下內容：
腎功能受損的老年患者應調整劑量。長(cháng)期應用的老年人，應定期監測腎功能，如需要應適時(shí)進(jìn)行劑量調整。
七、【藥物相互作用】應包含以下內容：
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
導致吡拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥物相互作用潛力預計很低，因為約90%劑量的吡拉西坦在尿中以原型藥物形式排泄。在體外，在142、426和1422μg/ml的濃度下，吡拉西坦不會(huì )抑制人體肝臟細胞色素P450亞型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。濃度為1422μg/ml時(shí)，觀(guān)察到輕微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而這兩種CYP亞型的抑制作用Ki值可能遠超過(guò)1422μg/ml。因此，預計不會(huì )出現吡拉西坦與其它藥物之間的代謝相互作用。
甲狀腺激素
與甲狀腺激素（T3+T4）合并治療會(huì )引起意識模糊，易怒和睡眠障礙。
醋酸香豆醇
在一項已發(fā)表的關(guān)于嚴重復發(fā)性靜脈血栓形成患者的單盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不會(huì )改變達到2.5-3.5INR（國際標準化比值）所需的醋酸香豆醇劑量,但與單用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能顯著(zhù)減少血小板聚集，減少β-血小板球蛋白釋放，降低纖維蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血漿的總粘度。
在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應用吡拉西坦時(shí)應特別注意凝血時(shí)間、防止出血危險，并調整抗凝治療的藥物劑量和用法。
抗癲癇藥
在接受穩定劑量的癲癇患者中，4周內每日20克的吡拉西坦劑量不會(huì )改變抗癲癇藥物（卡馬西平，苯妥英鈉,苯巴比妥，丙戊酸鈉）的峰谷血清水平。
酒精
同時(shí)飲用酒精并未改變吡拉西坦的血清濃度，口服吡拉西坦1.6g后酒精濃度并未改變。
（注：如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）
注：此次修訂包括吡拉西坦氯化鈉注射液、吡拉西坦注射液、吡拉西坦葡萄糖注射液、注射用吡拉西坦。
一、【不良反應】應包含以下內容
根據文獻報道，安慰劑盲法對照臨床試驗和藥物臨床試驗包括3000多例接受吡拉西坦的受試者（不論適應癥、劑型、日劑量和人群特點(diǎn)）。下表列出了臨床試驗及上市后使用經(jīng)驗中報告的不良反應發(fā)生率。發(fā)生率定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100至<1/10），不常見(jiàn)（≥1/1000至<1/100），罕見(jiàn)（≥1/10000至<1/1000），非常罕見(jiàn)（<1/10000），未知（現有數據無(wú)法對發(fā)生頻率進(jìn)行估計，如上市后監測數據）。
血液和淋巴系統疾?。?br /> 未知：出血性疾病
免疫系統疾?。?br /> 未知：過(guò)敏反應，超敏反應，過(guò)敏性休克
精神疾?。?span>
常見(jiàn)：緊張
不常見(jiàn)：抑郁
未知：激動(dòng)，焦慮，困惑，幻覺(jué)，失眠，興奮，煩躁，精神障礙，易激惹，情緒不穩定
神經(jīng)系統疾?。?br /> 常見(jiàn)：運動(dòng)過(guò)度
不常見(jiàn)：嗜睡
未知：共濟失調，平衡障礙，癲癇加重，頭痛，頭暈，麻木，抽搐，震顫，記憶減退，意識喪失，誘發(fā)癲癇發(fā)作，錐體外系癥狀
耳及迷路類(lèi)疾?。?br /> 未知：眩暈
血管及淋巴管類(lèi)疾?。?br /> 罕見(jiàn)：血栓性靜脈炎（僅適用于可注射形式），低血壓，潮紅，靜脈炎
胃腸疾?。?br /> 未知：腹痛，上腹部疼痛，腹瀉，惡心，嘔吐，口干，腹脹，腹部不適，便秘，胃部不適，反酸，胃灼熱
皮膚和皮下組織疾?。?br /> 未知：斑丘疹、蕁麻疹、紅斑疹等各種皮疹，瘙癢，皮炎，血管神經(jīng)性水腫，皮膚腫脹，局部皮膚反應
全身性疾病及給藥部位各種反應：
不常見(jiàn)：虛弱
罕見(jiàn)：注射部位疼痛（僅適用于注射劑），發(fā)熱
未知：注射部位反應（腫脹、發(fā)紅、瘙癢等），疼痛，畏寒，寒戰，胸悶，乏力，水腫
各類(lèi)檢查：
常見(jiàn)：體重增加
未知：血壓升高，血壓降低，轉氨酶升高
肝膽系統疾?。?br /> 未知：肝功能異常，肝細胞損害
心臟器官反應：
未知：心悸，心動(dòng)過(guò)速，心律失常
其他：
未知：呼吸困難，呼吸急促，視物模糊，食欲減退，厭食
二、【禁忌】應包含以下內容：
對本品任何成份過(guò)敏者禁用。
腦出血患者禁用。
嚴重腎功能損害患者禁用。
重度肝功能障礙患者禁用。
錐體外系疾病，Huntington舞蹈癥者禁用，以免加重癥狀。
孕婦禁用。
新生兒禁用。
三、【注意事項】應增加以下內容：
1.由于吡拉西坦對于血小板聚集的影響，在下列患者應謹慎使用：嚴重出血或存在出血風(fēng)險的患者,如消化性潰瘍、潛在凝血障礙、出血性腦血管病史、接受重大手術(shù)（包括牙科手術(shù)）、使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物（包括小劑量阿司匹林）的患者。
2.腎功能損害。由于吡拉西坦通過(guò)腎臟排泄，因此輕、中度腎功能障礙者慎用并適當減少劑量。嚴重腎功能損害患者禁用。
3.長(cháng)期應用的老年人，應定期監測腎功能，如需要應適時(shí)進(jìn)行劑量調整。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應增加以下內容：
懷孕
動(dòng)物研究未顯示對妊娠，胚胎或胎兒發(fā)育，分娩和產(chǎn)后發(fā)育的任何直接或間接的有害影響）。吡拉西坦可穿過(guò)胎盤(pán)屏障。在新生兒中，該藥物約為母體的70%-90%。懷孕期間禁用吡拉西坦。
哺乳期
吡拉西坦可從母乳中排泄。因此，在母乳喂養期間不應使用吡拉西坦。應在權衡母乳喂養對兒童的益處和婦女治療的益處后，決定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂養。
五、【兒童用藥】應增加以下內容：
新生兒禁用。本品用于兒童患者的療效、安全性尚未建立。
六、【老年用藥】應增加以下內容：
腎功能受損的老年患者應調整劑量。長(cháng)期應用的老年人，應定期監測腎功能，如需要應適時(shí)進(jìn)行劑量調整。
七、【藥物相互作用】應增加以下內容：
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
導致吡拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥物相互作用潛力預計很低，因為約90%劑量的吡拉西坦在尿中以原型藥物形式排泄。在體外，在142、426和1422μg/ml的濃度下，吡拉西坦不會(huì )抑制人體肝臟細胞色素P450亞型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。濃度為1422μg/ml時(shí)，觀(guān)察到輕微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而這兩種CYP亞型的抑制作用Ki值可能遠超過(guò)1422μg/ml。因此，預計不會(huì )出現吡拉西坦與其它藥物之間的代謝相互作用。
甲狀腺激素
與甲狀腺激素（T3+T4）合并治療會(huì )引起意識模糊，易怒和睡眠障礙。
醋酸香豆醇
在一項已發(fā)表的關(guān)于嚴重復發(fā)性靜脈血栓形成患者的單盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不會(huì )改變達到2.5-3.5INR（國際標準化比值）所需的醋酸香豆醇劑量,但與單用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能顯著(zhù)減少血小板聚集，減少β-血小板球蛋白釋放，降低纖維蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血漿的總粘度。
在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應用吡拉西坦時(shí)應特別注意凝血時(shí)間、防止出血危險，并調整抗凝治療的藥物劑量和用法。
抗癲癇藥
在接受穩定劑量的癲癇患者中，4周內每日20克的吡拉西坦劑量不會(huì )改變抗癲癇藥物（卡馬西平，苯妥英鈉,苯巴比妥，丙戊酸鈉）的峰谷血清水平。
酒精
同時(shí)飲用酒精并未改變吡拉西坦的血清濃度，口服吡拉西坦1.6g后酒精濃度并未改變。
（注：如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）
一、上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照相應附件要求修訂說(shuō)明書(shū)，于2023年7月20日前報省級藥品監督管理部門(mén)備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進(jìn)行修訂，說(shuō)明書(shū)及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應當在備案后9個(gè)月內對已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開(kāi)展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。
三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內容，在選擇用藥時(shí)，應當根據新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，使用處方藥的，應嚴格遵醫囑用藥。
五、省級藥品監督管理部門(mén)應當督促行政區域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說(shuō)明書(shū)修訂和標簽、說(shuō)明書(shū)更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：1.吡拉西坦口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
2.吡拉西坦注射制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
國家藥監局
2023年4月21日
附件1
吡拉西坦口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
注：此次修訂包括吡拉西坦分散片、吡拉西坦片、吡拉西坦膠囊、吡拉西坦顆粒、吡拉西坦口服溶液。
一、【不良反應】應包含以下內容：
根據文獻報道，安慰劑盲法對照臨床試驗和藥物臨床試驗包括3000多例接受吡拉西坦的受試者（不論適應癥、劑型、日劑量和人群特點(diǎn)）。下表列出了臨床試驗及上市后使用經(jīng)驗中報告的不良反應發(fā)生率。發(fā)生率定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100至<1/10），不常見(jiàn)（≥1/1000至<1/100），罕見(jiàn)（≥1/10000至<1/1000），非常罕見(jiàn)（<1/10000），未知（現有數據無(wú)法對發(fā)生頻率進(jìn)行估計，如上市后監測數據）。
血液和淋巴系統
未知：出血
免疫系統
未知：過(guò)敏反應、超敏反應、過(guò)敏性休克
精神系統
常見(jiàn)：神經(jīng)質(zhì)
不常見(jiàn)：抑郁
未知：激動(dòng)、焦慮、思維混亂、幻覺(jué)、精神障礙、易激惹、煩躁、睡眠障礙
神經(jīng)系統
常見(jiàn)：運動(dòng)機能亢進(jìn)
不常見(jiàn)：嗜睡
未知：共濟失調、平衡障礙、癲癇加重、頭痛、頭暈、失眠、誘發(fā)癲癇發(fā)作、震顫、味覺(jué)異常
耳和迷路
未知：眩暈
胃腸系統
未知：腹痛、上腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹部不適、胃腸脹氣、胃不適、胃潰瘍出血、反酸、呃逆
皮膚和皮下組織
未知：蕁麻疹、斑丘疹、水皰疹等各類(lèi)皮疹，瘙癢、皮炎、血管神經(jīng)性水腫、皮膚紅腫、皮膚腫脹
全身和一般狀況
未知：無(wú)力、發(fā)熱、寒戰、疼痛、水腫、胸悶
各類(lèi)檢查
常見(jiàn)：體重增加
未知：血壓升高、血壓降低、轉氨酶升高
肝膽系統
未知：肝功能異常、肝細胞損害
其他：
心悸、潮紅、呼吸困難、食欲減退、厭食
二、【禁忌】應包含以下內容：
對本品任何成份過(guò)敏者禁用。
嚴重腎功能損害患者禁用。
重度肝功能障礙患者禁用。
錐體外系疾病，Huntington舞蹈癥者禁用，以免加重癥狀。
腦出血患者禁用。
孕婦禁用。
新生兒禁用。
三、【注意事項】應包含以下內容：
1.由于吡拉西坦對于血小板聚集的影響，在下列患者應謹慎使用：嚴重出血或存在出血風(fēng)險的患者,如消化性潰瘍、潛在凝血障礙、出血性腦血管病史、接受重大手術(shù)（包括牙科手術(shù)）、使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物（包括小劑量阿司匹林）的患者。
2.腎功能損害。由于吡拉西坦通過(guò)腎臟排泄，因此輕、中度腎功能功能障礙者慎用并適當減少劑量。嚴重腎功能損害患者禁用。
3.長(cháng)期應用的老年人，應定期監測腎功能，如需要應適時(shí)進(jìn)行劑量調整。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應包含以下內容：
妊娠期婦女：吡拉西坦易透過(guò)胎盤(pán)屏障，沒(méi)有充足的數據應用于妊娠期婦女，妊娠期婦女禁用。
哺乳期婦女：吡拉西坦在人體通過(guò)乳汁分泌，應在權衡母乳喂養對兒童的益處和婦女治療的益處后，決定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂養。
生殖力：吡拉西坦對生殖力的影響尚無(wú)臨床資料。動(dòng)物試驗表明吡拉西坦對雄性和雌性大鼠的生殖力沒(méi)有影響。
五、【兒童用藥】應包含以下內容：
新生兒禁用。
六、【老年用藥】應包含以下內容：
腎功能受損的老年患者應調整劑量。長(cháng)期應用的老年人，應定期監測腎功能，如需要應適時(shí)進(jìn)行劑量調整。
七、【藥物相互作用】應包含以下內容：
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
導致吡拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥物相互作用潛力預計很低，因為約90%劑量的吡拉西坦在尿中以原型藥物形式排泄。在體外，在142、426和1422μg/ml的濃度下，吡拉西坦不會(huì )抑制人體肝臟細胞色素P450亞型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。濃度為1422μg/ml時(shí)，觀(guān)察到輕微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而這兩種CYP亞型的抑制作用Ki值可能遠超過(guò)1422μg/ml。因此，預計不會(huì )出現吡拉西坦與其它藥物之間的代謝相互作用。
甲狀腺激素
與甲狀腺激素（T3+T4）合并治療會(huì )引起意識模糊，易怒和睡眠障礙。
醋酸香豆醇
在一項已發(fā)表的關(guān)于嚴重復發(fā)性靜脈血栓形成患者的單盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不會(huì )改變達到2.5-3.5INR（國際標準化比值）所需的醋酸香豆醇劑量,但與單用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能顯著(zhù)減少血小板聚集，減少β-血小板球蛋白釋放，降低纖維蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血漿的總粘度。
在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應用吡拉西坦時(shí)應特別注意凝血時(shí)間、防止出血危險，并調整抗凝治療的藥物劑量和用法。
抗癲癇藥
在接受穩定劑量的癲癇患者中，4周內每日20克的吡拉西坦劑量不會(huì )改變抗癲癇藥物（卡馬西平，苯妥英鈉,苯巴比妥，丙戊酸鈉）的峰谷血清水平。
酒精
同時(shí)飲用酒精并未改變吡拉西坦的血清濃度，口服吡拉西坦1.6g后酒精濃度并未改變。
（注：如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）
附件2
吡拉西坦注射制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求
注：此次修訂包括吡拉西坦氯化鈉注射液、吡拉西坦注射液、吡拉西坦葡萄糖注射液、注射用吡拉西坦。
一、【不良反應】應包含以下內容
根據文獻報道，安慰劑盲法對照臨床試驗和藥物臨床試驗包括3000多例接受吡拉西坦的受試者（不論適應癥、劑型、日劑量和人群特點(diǎn)）。下表列出了臨床試驗及上市后使用經(jīng)驗中報告的不良反應發(fā)生率。發(fā)生率定義如下：非常常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100至<1/10），不常見(jiàn)（≥1/1000至<1/100），罕見(jiàn)（≥1/10000至<1/1000），非常罕見(jiàn)（<1/10000），未知（現有數據無(wú)法對發(fā)生頻率進(jìn)行估計，如上市后監測數據）。
血液和淋巴系統疾?。?br /> 未知：出血性疾病
免疫系統疾?。?br /> 未知：過(guò)敏反應，超敏反應，過(guò)敏性休克
精神疾?。?span>
常見(jiàn)：緊張
不常見(jiàn)：抑郁
未知：激動(dòng)，焦慮，困惑，幻覺(jué)，失眠，興奮，煩躁，精神障礙，易激惹，情緒不穩定
神經(jīng)系統疾?。?br /> 常見(jiàn)：運動(dòng)過(guò)度
不常見(jiàn)：嗜睡
未知：共濟失調，平衡障礙，癲癇加重，頭痛，頭暈，麻木，抽搐，震顫，記憶減退，意識喪失，誘發(fā)癲癇發(fā)作，錐體外系癥狀
耳及迷路類(lèi)疾?。?br /> 未知：眩暈
血管及淋巴管類(lèi)疾?。?br /> 罕見(jiàn)：血栓性靜脈炎（僅適用于可注射形式），低血壓，潮紅，靜脈炎
胃腸疾?。?br /> 未知：腹痛，上腹部疼痛，腹瀉，惡心，嘔吐，口干，腹脹，腹部不適，便秘，胃部不適，反酸，胃灼熱
皮膚和皮下組織疾?。?br /> 未知：斑丘疹、蕁麻疹、紅斑疹等各種皮疹，瘙癢，皮炎，血管神經(jīng)性水腫，皮膚腫脹，局部皮膚反應
全身性疾病及給藥部位各種反應：
不常見(jiàn)：虛弱
罕見(jiàn)：注射部位疼痛（僅適用于注射劑），發(fā)熱
未知：注射部位反應（腫脹、發(fā)紅、瘙癢等），疼痛，畏寒，寒戰，胸悶，乏力，水腫
各類(lèi)檢查：
常見(jiàn)：體重增加
未知：血壓升高，血壓降低，轉氨酶升高
肝膽系統疾?。?br /> 未知：肝功能異常，肝細胞損害
心臟器官反應：
未知：心悸，心動(dòng)過(guò)速，心律失常
其他：
未知：呼吸困難，呼吸急促，視物模糊，食欲減退，厭食
二、【禁忌】應包含以下內容：
對本品任何成份過(guò)敏者禁用。
腦出血患者禁用。
嚴重腎功能損害患者禁用。
重度肝功能障礙患者禁用。
錐體外系疾病，Huntington舞蹈癥者禁用，以免加重癥狀。
孕婦禁用。
新生兒禁用。
三、【注意事項】應增加以下內容：
1.由于吡拉西坦對于血小板聚集的影響，在下列患者應謹慎使用：嚴重出血或存在出血風(fēng)險的患者,如消化性潰瘍、潛在凝血障礙、出血性腦血管病史、接受重大手術(shù)（包括牙科手術(shù)）、使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物（包括小劑量阿司匹林）的患者。
2.腎功能損害。由于吡拉西坦通過(guò)腎臟排泄，因此輕、中度腎功能障礙者慎用并適當減少劑量。嚴重腎功能損害患者禁用。
3.長(cháng)期應用的老年人，應定期監測腎功能，如需要應適時(shí)進(jìn)行劑量調整。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應增加以下內容：
懷孕
動(dòng)物研究未顯示對妊娠，胚胎或胎兒發(fā)育，分娩和產(chǎn)后發(fā)育的任何直接或間接的有害影響）。吡拉西坦可穿過(guò)胎盤(pán)屏障。在新生兒中，該藥物約為母體的70%-90%。懷孕期間禁用吡拉西坦。
哺乳期
吡拉西坦可從母乳中排泄。因此，在母乳喂養期間不應使用吡拉西坦。應在權衡母乳喂養對兒童的益處和婦女治療的益處后，決定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂養。
五、【兒童用藥】應增加以下內容：
新生兒禁用。本品用于兒童患者的療效、安全性尚未建立。
六、【老年用藥】應增加以下內容：
腎功能受損的老年患者應調整劑量。長(cháng)期應用的老年人，應定期監測腎功能，如需要應適時(shí)進(jìn)行劑量調整。
七、【藥物相互作用】應增加以下內容：
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
導致吡拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥物相互作用潛力預計很低，因為約90%劑量的吡拉西坦在尿中以原型藥物形式排泄。在體外，在142、426和1422μg/ml的濃度下，吡拉西坦不會(huì )抑制人體肝臟細胞色素P450亞型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。濃度為1422μg/ml時(shí)，觀(guān)察到輕微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而這兩種CYP亞型的抑制作用Ki值可能遠超過(guò)1422μg/ml。因此，預計不會(huì )出現吡拉西坦與其它藥物之間的代謝相互作用。
甲狀腺激素
與甲狀腺激素（T3+T4）合并治療會(huì )引起意識模糊，易怒和睡眠障礙。
醋酸香豆醇
在一項已發(fā)表的關(guān)于嚴重復發(fā)性靜脈血栓形成患者的單盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不會(huì )改變達到2.5-3.5INR（國際標準化比值）所需的醋酸香豆醇劑量,但與單用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能顯著(zhù)減少血小板聚集，減少β-血小板球蛋白釋放，降低纖維蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血漿的總粘度。
在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應用吡拉西坦時(shí)應特別注意凝血時(shí)間、防止出血危險，并調整抗凝治療的藥物劑量和用法。
抗癲癇藥
在接受穩定劑量的癲癇患者中，4周內每日20克的吡拉西坦劑量不會(huì )改變抗癲癇藥物（卡馬西平，苯妥英鈉,苯巴比妥，丙戊酸鈉）的峰谷血清水平。
酒精
同時(shí)飲用酒精并未改變吡拉西坦的血清濃度，口服吡拉西坦1.6g后酒精濃度并未改變。
（注：如原批準說(shuō)明書(shū)的安全性?xún)热葺^本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）