聚焦藥品上市許可持有人制度：發(fā)揮優(yōu)勢迎接挑戰！

比較優(yōu)勢

與我國現行的藥品注冊管理相關(guān)制度相較，上市許可持有人制度具有以下幾個(gè)方面的優(yōu)勢。

鼓勵藥物創(chuàng )新，提升競爭能力

制度是創(chuàng )新生態(tài)系統的核心要素。實(shí)行上市許可持有人制度，鼓勵各類(lèi)主體從事藥物創(chuàng )新，不僅是藥品生產(chǎn)企業(yè)，還包括研發(fā)機構和科研人員，允許其取得藥品上市許可，這將改變原有制度下研究機構和科研人員只能通過(guò)技術(shù)轉讓或者隱名持股獲得短期利益或者隱名利益的尷尬局面，有效激發(fā)市場(chǎng)活力。同時(shí)，實(shí)行上市許可持有人制度，暫時(shí)不具備生產(chǎn)條件的研發(fā)機構或者科研人員，以及藥品生產(chǎn)企業(yè)可以通過(guò)委托生產(chǎn)將藥品迅速產(chǎn)業(yè)化，形成穩定的投資關(guān)系和較好的投資回報預期，這將極大地調動(dòng)研發(fā)機構和科研人員投身藥物研發(fā)創(chuàng )新的積極性，加快提升我國藥品產(chǎn)業(yè)的國際創(chuàng )新力和競爭力。

優(yōu)化資源配置，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)集中

總體看，我國藥品企業(yè)仍然存在著(zhù)“多、小、散、低”的現象，產(chǎn)品同質(zhì)化、產(chǎn)能過(guò)剩嚴重。這種現象與我國藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展的階段性特征有關(guān)，也與我國藥品管理法律制度的價(jià)值導向相聯(lián)。上市許可持有人制度施行后，上市許可持有人可以自建廠(chǎng)房生產(chǎn)藥品，也可以委托其他企業(yè)生產(chǎn)藥品，能夠避免企業(yè)低水平重復建設現象。對于暫時(shí)不具備生產(chǎn)條件的上市許可持有人也可以讓藥品快速產(chǎn)業(yè)化，迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，有效提高現有資源的使用效能?？梢灶A見(jiàn)，上市許可持有人制度全面實(shí)施后，我國藥品產(chǎn)業(yè)將快速進(jìn)入分化與重組的時(shí)期，藥品產(chǎn)業(yè)集中、創(chuàng )新集聚的步伐將進(jìn)一步加快，市場(chǎng)競爭、生態(tài)優(yōu)化的活力將進(jìn)一步迸發(fā)。

落實(shí)企業(yè)責任，強化全程管理

風(fēng)險是管理的核心，責任是管理的要義。藥品管理法律制度就是藥品利益相關(guān)者的權利、義務(wù)和責任的系統安排，核心內容可以概括為風(fēng)險的全面防控和責任的全面落實(shí)。在上市許可持有人制度下，上市許可持有人對藥品質(zhì)量管理的全生命周期負責，這種明確而嚴格的責任制度將有效強化其“從實(shí)驗室到醫院”管理責任的全面落實(shí)。上市許可持有人關(guān)注的將不僅是藥品的研發(fā)環(huán)節，還將關(guān)注藥品生產(chǎn)、倉儲、運輸、銷(xiāo)售、使用等諸多環(huán)節，甚至還要關(guān)注原輔包供應商以及供應商前端的粗品加工環(huán)節。

推動(dòng)管理創(chuàng )新，實(shí)現管理升級

實(shí)行上市許可持有人制度，藥品管理的直接對象將從多元主體轉移到單一主體，管理的核心內容將從準入資格管理轉移到體系能力管理，管理的基本方式將從傳統管理轉移到現代管理，藥品管理將進(jìn)入全新的智慧管理時(shí)代。此外，上市許可持有人制度實(shí)施后，藥品管理方式將發(fā)生一系列深刻的變化，如行政許可將進(jìn)一步簡(jiǎn)化，監管效率將進(jìn)一步提高，服務(wù)水平將進(jìn)一步提升，這完全符合當前簡(jiǎn)政放權、放管結合、優(yōu)化服務(wù)的基本要求。

制度風(fēng)險

法律制度設計要興利除弊、彰得抑失。那么，針對上市許可持有人制度，要從哪些方面強化管理呢？

管理能力風(fēng)險

在上市許可持有人制度下，對上市許可持有人能力的要求不再是單一的研制或者生產(chǎn)能力，而是對藥品全生命周期的管理能力，包括研發(fā)管理能力、生產(chǎn)管理能力、上市后藥物警戒和風(fēng)險控制能力以及損害賠償能力。上市許可持有人應當對從藥物研發(fā)到大生產(chǎn)的整個(gè)轉化過(guò)程負責，也要對藥品上市銷(xiāo)售前的最終放行負責。即便是委托生產(chǎn)也不等于放棄責任。藥品上市后，隨著(zhù)使用人群的不斷擴大，新的安全性問(wèn)題可能出現，上市許可持有人應當積極履行藥物警戒職責，監測評估風(fēng)險，采取風(fēng)險控制措施，維持藥品全生命周期的風(fēng)險獲益平衡。如果因為藥品不良反應或者缺陷藥品造成患者傷害后果，還應當有能力依法承擔補償或賠償責任。

從目前的研究看，上市許可持有人的管理能力和責任風(fēng)險有可能增大，在其委托其他企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，會(huì )涉及變更生產(chǎn)企業(yè)后的產(chǎn)品與原申請產(chǎn)品一致性的問(wèn)題、其對受托企業(yè)是否進(jìn)行有效監督的問(wèn)題、在合作模式下雙方持續合規保證的問(wèn)題。從國外的經(jīng)驗來(lái)看，上市許可持有人可以自己對受托方進(jìn)行監督，也可以委托第三方專(zhuān)業(yè)機構對受托人進(jìn)行監督。

目前，上市許可持有人制度試點(diǎn)還在進(jìn)行中，藥品生產(chǎn)企業(yè)的專(zhuān)業(yè)化分工還在探索中?？梢哉f(shuō)，所有對制度風(fēng)險的擔心主要聚焦于條件放開(kāi)后，上市許可持有人是否真正具備保證藥品全生命周期安全性、有效性的能力和承擔責任的能力。這種擔心在原來(lái)的“捆綁”模式下沒(méi)有顯露，源于以往對藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證能力和責任承擔能力的默認；對于新出現的非生產(chǎn)企業(yè)的上市許可持有人，例如科研機構和個(gè)人是否具備能力，則不能一概而論。舉例來(lái)說(shuō)，在合伙企業(yè)和投資人均不具備藥品損害賠償能力的時(shí)候，該如何處理？如何避免這類(lèi)企業(yè)或者個(gè)人成為上市許可持有人？與其“禁止”，不如“疏導”，讓這類(lèi)具有研發(fā)創(chuàng )新實(shí)力的企業(yè)或者個(gè)人在還沒(méi)有真正成為上市許可持有人之前就能夠順利實(shí)現技術(shù)轉讓或者被收購、兼并、重組等。

還有人擔心，上市許可持有人能否及時(shí)報告藥品不良反應，能否具備藥物警戒能力？監測并報告藥品不良反應、開(kāi)展藥物警戒是上市許可持有人的法定義務(wù)，是藥品質(zhì)量全生命周期風(fēng)險管理的基本要求。根據國家藥品監管部門(mén)發(fā)布的《國家藥品不良反應監測年度報告》，2016年藥品生產(chǎn)企業(yè)報告數僅占總報告數的1.4%，2017年僅為1.8%。應當承認，在上市許可持有人委托他人生產(chǎn)時(shí)，若責任約定不清晰，沒(méi)有良好的約束機制，藥品不良反應監測報告義務(wù)的履行可能會(huì )面臨更加困難的局面，為此應當建立故意隱瞞藥品不良反應報告而導致?lián)p害的懲罰性賠償機制。同時(shí)，開(kāi)展針對上市許可持有人的藥物警戒檢查，進(jìn)一步加大監管執法力度。但嚴格來(lái)說(shuō)，這種困難并不是上市許可持有人制度本身所特有的，而是藥品管理制度整體設計和運行機制完善的問(wèn)題。

監管能力挑戰

在上市許可持有人制度下，監管對象發(fā)生一些新的變化，境內和境外的地域限制逐漸打破，以企業(yè)為主體的監管模式也將徹底改變，不同類(lèi)型的研發(fā)和生產(chǎn)合作方參與藥品研發(fā)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、供應鏈的不同階段，這對監管機構的監管能力提出新的挑戰。

以藥品生產(chǎn)方式發(fā)生的變化為例，一個(gè)上市許可持有人可能與多個(gè)生產(chǎn)企業(yè)合作，甚至把生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行分段委托，委托的場(chǎng)地可能跨越省份、跨越國家，這無(wú)疑會(huì )給屬地化監管帶來(lái)挑戰，如何進(jìn)行跨區域監管、跨境監管，如何避免地方保護主義，如何處理復雜委托關(guān)系下藥品不良事件，如何追究復雜合同關(guān)系下的多方主體的法律責任？美歐等發(fā)達國家和地區也面臨同樣的問(wèn)題，他們處理類(lèi)似問(wèn)題時(shí)的很多成熟經(jīng)驗值得我國借鑒。

在嚴格的上市許可持有人及受托方法律責任設定、清晰的合同責任約定前提下，上市許可持有人與受托方可以預見(jiàn)到違法后果，并因此能夠更好地履行各自的義務(wù)和責任。監管機構通過(guò)審評、監測、檢驗、檢查等手段監督上市許可持有人和生產(chǎn)企業(yè)的合規行為，可以采取發(fā)布警示、責任約談等方式提示風(fēng)險，持續監督上市許可持有人的義務(wù)和責任履行。

未來(lái)，通過(guò)嚴格、靈活、高效、依法的藥品監管，要讓“誰(shuí)可以成為上市許可持有人”由申請人根據自身能力和預期承擔的法律責任作出明智的判斷。同時(shí)，建立上市許可持有人退出機制，讓不符合條件的上市許可持有人退出市場(chǎng)。