心絞痛藥物抗癌新用

近期，威爾康奈爾醫學(xué)院的研究人員宣布，用于治療心絞痛的鈣通道阻滯劑馬來(lái)酸哌克昔林可以抑制胰腺類(lèi)器官模型及KRAS-G12D突變型胰腺導管腺癌小鼠模型的腫瘤生長(cháng)。該藥物的作用機制可能成為未來(lái)藥物研發(fā)的基礎。該結果發(fā)表在近期的《Cell Stem Cell》期刊上。

馬來(lái)酸哌克昔林也被稱(chēng)為Pexid或Pexsig，在20世紀80年代前一直用于治療心絞痛，后來(lái)由于其副作用大而被多數國家停用。不過(guò)，其在新西蘭和澳大利亞仍深受臨床醫生的青睞。馬來(lái)酸哌克昔林可通過(guò)改變脂肪酸和碳水化合物的代謝幫助心臟更有效地利用氧，從而減輕心絞痛的癥狀。

馬來(lái)酸哌克昔林的抗癌能力于1984年被首次證明。研究人員發(fā)現，馬來(lái)酸哌克昔林可以提高白血病細胞對化療的敏感性，甚至可以抑制乳腺癌、肺癌、腦癌、肝癌和其他具有不同基因突變的癌癥細胞系和小鼠模型的腫瘤生長(cháng)。

類(lèi)器官系統意外篩選

實(shí)際上，在這項新研究中，研究人員并沒(méi)有專(zhuān)門(mén)測試馬來(lái)酸哌克昔林的功效。研究團隊先以胰腺導管腺癌建立了一個(gè)基于小鼠胰腺類(lèi)器官模型的自動(dòng)藥物篩選系統，以觀(guān)察不同藥物的療效。類(lèi)器官是利用成體干細胞或多能干細胞進(jìn)行體外3D培養而得到的三維細胞培養物，其功能與它們所代表的器官組織相似。近年來(lái)，類(lèi)器官已成為研究疾病組織的流行工具之一。此項研究中的小鼠模型經(jīng)過(guò)工程設計，含有人胰腺導管腺癌不同基因突變，且均包括多數胰腺導管腺癌病例中發(fā)現的癌癥驅動(dòng)突變基因小鼠版本的KRAS-G12D。

在測試的6000種化合物中，馬來(lái)酸哌克昔林脫穎而出。這種藥物不僅能夠抑制所有癌性類(lèi)器官的生長(cháng)，甚至可以促使部分腫瘤組織死亡。且該藥對未突變的健康類(lèi)器官細胞沒(méi)有不利影響。

隨后研究人員在兩組小鼠模型身上驗證了馬來(lái)酸哌克昔林的療效：一組小鼠移植了相同來(lái)源的類(lèi)器官，而另一組小鼠移植了人類(lèi)來(lái)源的癌性類(lèi)器官。結果顯示，馬來(lái)酸哌克昔林抑制了這兩種模型中腫瘤細胞的生長(cháng)，以及一組單獨的具有不同KRAS基因突變的人源性癌癥類(lèi)器官的生長(cháng)。

靶向膽固醇藥研思路　

當研究人員對經(jīng)處理和未經(jīng)處理的類(lèi)器官的基因活性模式進(jìn)行比較時(shí)，注意到KRAS-G12D突變細胞的膽固醇生成量升高。而馬來(lái)酸哌克昔林通過(guò)抑制一種名為SREBP2的關(guān)鍵膽固醇代謝途徑調節因子的合成抵消了這種影響，從而抑制癌性類(lèi)器官的生長(cháng)。

這標志著(zhù)科學(xué)家首次證明了靶向膽固醇可以有效治療KRAS-G12D突變的胰管腺癌。此外，靶向膽固醇的療法同樣可以在其他類(lèi)型KRAS突變的人類(lèi)類(lèi)器官中起作用，這就意味著(zhù)該治療機制導致腫瘤耐藥性的可能性較低。

鑒于馬來(lái)酸哌克昔林副作用（即肝臟和神經(jīng)損傷）太大，其本身不會(huì )被用作抗癌劑。研究人員可能會(huì )對其化學(xué)結構進(jìn)行修改，以找出一種具有相同抗癌效果但副作用極輕的候選藥物。

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