- 【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：鹽酸齊拉西酮膠囊
商品名稱(chēng)：卓樂(lè )定
英文名稱(chēng)：Ziprasidone Hydrochloride Capsules
漢語(yǔ)拼音：Yansuan Qilaxitong Jiaonang - 【成份】本品主要成份：鹽酸齊拉西酮
- 【性狀】本品為硬膠囊，內容物為類(lèi)白色至微粉色粉末。
- 【適應癥】
本品適用于治療精神分裂癥。 - 【規格】⑴20mg；⑵40mg；⑶60mg；⑷80mg（按齊拉西酮計）
- 【用法用量】初始治療：一次 20mg，一日二次，餐時(shí)口服。視病情可逐漸增加到一次 80mg、一日二次。為了確保最低有效劑量，在調整劑量前應仔細觀(guān)察患者用藥后的反應。劑量調整間隔一般應不少于 2 天，因為口服本品在 1-3 天內血藥濃度達到穩定狀態(tài)。
維持治療：應定期評估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉西酮維持治療的時(shí)間長(cháng)短尚未確定，但在 52 周臨床試驗中，精神分裂癥患者持續使用齊拉西酮的有效劑量為：一次 20－80mg，一日二次。
在維持治療期間，應采用最低有效劑量，多數情況下，使用 20mg 齊拉西酮每日兩次即足夠。
特殊人群用藥：不同年齡、性別、種族人群，以及腎功能或者肝功能損傷的患者，一般均無(wú)需調整劑量。 - 【不良反應】國外上市前臨床試驗報道了以下不良事件：
精神分裂癥患者：齊拉西酮組和安慰劑組不良事件所致停藥率分別為 4.1％（29/702）和 2.2％（6/273）。主要不良事件為皮疹，齊拉西酮組有 7 例患者因皮疹停藥（1％），安慰劑組為 0。短期安慰劑對照試驗中，發(fā)生率大于 5％的常見(jiàn)不良反應見(jiàn)表 1。
表 1. 精神分裂癥患者短期（4-6 周）服用齊拉西酮的常見(jiàn)不良事件
報告不良事件的患者百分率
不良事件 齊拉西酮（N＝702） 安慰劑（N＝273）
嗜睡 14 7
呼吸道感染 8 3
表2 列出了精神分裂癥患者在急性期治療（最長(cháng)6周）時(shí)，不良事件的發(fā)生率，包括齊拉西酮組發(fā)生率超過(guò)2%的不良事件，和發(fā)生率大于安慰劑組患者的不良事件。
表 2. 精神分裂癥患者短期（最長(cháng) 6 周）安慰劑對照試驗中，口服齊拉西酮所發(fā)生的不良事件
報告不良事件的患者百分率
身體系統/不良事件 齊拉西酮（N＝702） 安慰劑（N＝273）
全身
虛弱 5 3
意外傷 4 2
胸痛 3 2
心血管系統
心動(dòng)過(guò)速 2 1
消化系統
惡心 10 7
便秘 9 8
消化不良 8 7
腹瀉 5 4
口干 4 2
厭食 2 1
神經(jīng)系統
錐體外系癥狀* 14 8
嗜睡 14 7
靜坐不能 8 7
頭暈** 8 6
呼吸系統
呼吸道感染 8 3
鼻炎 4 2
咳嗽增加 3 1
皮膚及輔助器官
皮疹 4 3
真菌性皮炎 2 1
特殊感覺(jué)
視覺(jué)異常 3 2
* 錐體外系癥狀包括下列不良事件：錐體外系綜合征，肌張力亢進(jìn)，肌張力障礙、運動(dòng)障礙、運動(dòng)功能減退、震顫、
麻痹和搐顫。在精神分裂癥臨床試驗中，這些不良事件均不是單獨發(fā)生、且發(fā)生率≤5%。
** 頭暈包括眩暈和頭暈兩種。
短期、固定劑量、安慰劑對照試驗中，劑量依賴(lài)性不良事件
集合分析 4 個(gè)研究中劑量－反應關(guān)系表明 - 【禁忌】1.QT 間期延長(cháng)：
齊拉西酮劑量依賴(lài)性延長(cháng) QT 間期，并且已經(jīng)證實(shí)一些延長(cháng) QT 間期的藥物與致死性心律不齊有關(guān)。具有 QT 間期延長(cháng)病史的患者（包括先天性長(cháng) QT 間期綜合征）、近期出現急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。
齊拉西酮禁忌與在藥效學(xué)方面能夠延長(cháng) QT 間期的藥物、或者在處方信息中禁忌用于 QTc 間期延長(cháng)患者的藥物、以及有黑框警告慎重用于 QTc 間期延長(cháng)患者的藥物合用。齊拉西酮不應與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他 Ia 和 III 類(lèi)抗心律失常藥、美索達嗪、硫利達嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛群、甲氟喹、噴他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司瓊、丙丁酚和他克莫司等合用。
2.對本品過(guò)敏的患者禁用。 - 【注意事項】1.與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加。 與安慰劑相比，與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險。齊拉西酮未批準用于治療癡呆相關(guān)的精神?。ㄒ?jiàn)警示語(yǔ)）。
2. 伴癡呆的老年患者中的腦血管不良事件(包括卒中) 在癡呆人群中使用某些非典型抗精神病藥物進(jìn)行的隨機、安慰劑對照臨床試驗中發(fā)現：上述藥物治療組的腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險增加約 3 倍。尚不清楚該風(fēng)險增加的機制。對于其它抗精神病藥物或其他人群，也不能排除腦血管不良事件增加的風(fēng)險。具有卒中危險因素的患者應慎用齊拉西酮。
3.齊拉西酮治療引起 QTc 延長(cháng)，比四種對照藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇）對 QTc的影響長(cháng)約 9-14 毫秒，但是比硫利噠嗪約短 14 毫秒。一些能延長(cháng) QT/QTc 間期的藥物被認為與尖端扭轉型室性心律失常（torsade de pointes）的發(fā)生及猝死有關(guān)。QT/QTc 間期延長(cháng)與尖端扭轉型室性心律失常的關(guān)系在 QT/QTc 間期增加幅度較大時(shí)（增加幅度超過(guò) 20 毫秒）比較明確，但是 QT/QTc 間期延
長(cháng)幅度較小時(shí)，也會(huì )增加尖端扭轉型室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險，或者在一些易感個(gè)體增強其發(fā)生的風(fēng)
險，比如有低鉀血癥、低鎂血癥或遺傳易感個(gè)體。盡管在上市前臨床研究中，患者服用推薦劑量齊拉西酮尚未出現尖端扭轉型室性心律失常（torsade de pointes），但因經(jīng)驗太少，尚不能排除其潛在的風(fēng)險。罕見(jiàn)上市后尖端扭轉型室性心律失常的報告（多重混淆因素并存的情況下）。與其他幾種抗精神病藥相比，齊拉西酮延長(cháng) QTc 間期的作用較強，增加了治療過(guò)程中猝死的風(fēng)險。這種可能性在選擇治療藥物時(shí)應予以高度重視。
4.低血鉀或低血鎂能增加 QT 延長(cháng)和心律不齊的風(fēng)險。低血鉀/鎂的患者在治療前應補充電解質(zhì)。齊拉西酮治療期間又服用利尿劑的患者，應定期監測血清電解質(zhì)。有嚴重心血管疾病病史的患者，如QT 間期延長(cháng)、近期內的急性心肌梗塞、失代償性心衰或者心律失常的患者，應避免接受齊拉西酮治療。如果發(fā)現患者出現了持續性 QTc >500 毫秒，應停用齊拉西酮。
5.服用齊拉西酮后出現了提示有尖端扭轉型室性心律失常發(fā)生的癥狀（如頭暈、心悸、昏厥等）
的患者，醫生應用 Holter 監測法對患者作進(jìn)一步評價(jià)。
6.惡性綜合征（NMS）：
已經(jīng)有報道抗精神病藥治療可以誘發(fā)一組致死性的復合癥狀群，統一命名為“惡性綜合征”（NMS）。
NMS 的臨床癥狀為：高熱、肌僵、精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統功能紊亂（如：脈博不規律和血壓不穩、心動(dòng)過(guò)速、出汗和心律失常）；其他體征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性腎衰。
應用齊拉西酮也有發(fā)生 NMS 的可能，NMS 的處理包括：（1）一旦發(fā)生應立即停止抗精神病藥以及其
他非必須使用的藥物治療；（2）并進(jìn)行相應對癥支持治療和密切監測；（3）如果合并其他嚴重軀體疾
病，應當采取特殊的治療措施積極治療。目前對于 NMS 尚無(wú)公認的特效治療方法。如患者恢復后需要再次使用抗精神病藥物，應慎重考慮選擇適當的抗精神病藥治療。須對患者情況進(jìn)行密切監測，因有報道有復發(fā) NMS 的可能。
7.遲發(fā)性運動(dòng)障礙（TD）
使用齊拉西酮時(shí)應采取盡可能減少 TD 發(fā)生的給藥方式。如果用齊拉西酮治療的患者出現遲發(fā)性運動(dòng)障礙的癥狀或體征，應考慮停藥；但有些患者即使出現該癥狀，仍需要繼續服用齊拉西酮治療。
8. 高血糖癥和糖尿病
在應用非典型抗精神病藥物的患者中，已有嚴重高血糖癥并伴酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡的病例報告。在服用齊拉西酮的患者中幾乎沒(méi)有高血糖癥或糖尿病的報告。但尚不清楚齊拉西酮很少有此不良反應報告是否僅與臨床使用尚少有關(guān)。精神分裂癥患者患糖尿病風(fēng)險增加的可能性以及普通人群中不斷增加的糖尿病發(fā)病率，使非典型抗精神病藥物和血糖異常之間關(guān)系的評價(jià)復雜化?？紤]到這些混雜因素，非典型抗精神病藥物的使用和高血糖相關(guān)不良事件之間的關(guān)系尚未完全明確。然而，流行病學(xué)研究（不包括齊拉西酮）顯示在納入研究的、接受非典型抗精神病藥物治療的患者中，由治療引發(fā)的高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險增加。由于在進(jìn)行上述研究時(shí)齊拉西酮尚未上市，故尚不清楚本品是否與該風(fēng)險增加有關(guān)。尚無(wú)法精確評估服用非典型抗精神病藥物的患者出現高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險。
已確診糖尿病的患者在開(kāi)始非典型抗精神病藥物治療后，應對血糖進(jìn)行定期監測。伴有糖尿病危險因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者應在開(kāi)始非典型抗精神病藥物治療及治療期間定期測定空腹血糖。所有服用非典型抗精神病藥物的患者均應監測高血糖癥狀，包括多飲，多尿，多食和虛弱。在非典型抗精神病藥物治療期間出現高血糖癥狀的患者應測定空腹血糖。在一些病例中，停用非典型抗精神病藥物后高血糖癥緩解，然而，有的患者停用可疑藥物后仍需繼續抗糖尿病治療。
9.皮疹：在齊拉西酮的上市前試驗中，約 5%的患者出現皮疹/蕁麻疹，因此停藥的患者約為 1/6。皮疹的發(fā)生率與齊拉西酮的劑量有關(guān)，但是也可能是因為患者較長(cháng)時(shí)間接受高劑量藥物治療的緣故。幾例皮疹患者，出現了相關(guān)的全身癥狀和體征，如 WBCs 計數增加。絕大多數患者用抗組胺藥、類(lèi)固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。出現不能確定病因的皮疹時(shí)，應停用齊拉西酮。
10.體位性低血壓：齊拉西酮可能引起一些患者發(fā)生體位性低血壓，出現頭暈、心動(dòng)過(guò)速、昏厥等，特別是在用藥初期和劑量調整期。這可能與齊拉西酮的 α1－腎上腺素拮抗劑特性有關(guān)。齊拉西酮誘發(fā)昏厥的發(fā)生率為 0.6%。有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心臟病、心衰或傳導異常）、腦血管病史或易于出現低血壓的軀體疾病病史（脫水、血容量不足和服用抗高血壓藥）的患者應慎用齊拉西酮。
11.癲癇：臨床試驗期間，齊拉西酮誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為 0.4%。造成癲癇的原因十分復雜，和其他抗精神病藥一樣，有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值降低（如阿爾茨海默病，即早老性癡呆）的患者應慎用齊拉西酮。在 65 歲以上的人群中，患有癲癇發(fā)生閾值降低的疾病比較普遍。
12.吞咽困難：食管運動(dòng)異常和誤吸均可能與服用抗精神病藥有關(guān)。有吸入性肺炎風(fēng)險的患者，應慎用齊拉西酮和其他抗精神病藥。
13.高催乳素血癥：與其他多巴胺 D2 受體拮抗劑一樣，齊拉西酮能升高人體內催乳素水平。約 1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依賴(lài)性的?？缮叽呷樗氐幕衔镆延腥缫缛?、閉經(jīng)、男子女性型乳房和陽(yáng)痿的報告。確診為乳腺癌的患者應慎重考慮是否服用齊拉西酮。截至目前的臨床研究和流行病學(xué)研究表明，長(cháng)期服用齊拉西酮與精神病人腫瘤的發(fā)生無(wú)關(guān)?，F有的資料太少，還不適宜作出最后的結論。當長(cháng)期高催乳素血癥伴性腺功能減退時(shí)，可能導致骨密度降低。
14.潛在損害認知和運動(dòng)功能：齊拉西酮最常見(jiàn)的不良事件為嗜睡。在 4－6 周安慰劑對照試驗中，齊拉西酮和安慰劑組嗜睡的發(fā)生率分別為 14%和 7%。在短期臨床試驗中，因嗜睡導致脫落的患者比例為 0.3%。服藥期間患者應謹慎從事需要精神支配的活動(dòng)，如駕駛機動(dòng)運輸工具或駕駛具有危險性的機械，直到有理由確認，齊拉西酮治療不會(huì )對上述活動(dòng)產(chǎn)生不良影響為止。
15.陰莖異常勃起：上市前的資料中僅 1 例患者出現陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關(guān)系尚未確定。具有 α－腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發(fā)陰莖異常勃起，本品可能具有誘發(fā)陰莖異常勃起的作用。與其他精神類(lèi)藥物一樣，該不良反應無(wú)劑量依賴(lài)性，且與治療持續時(shí)間無(wú)關(guān)。嚴重的勃起異?？赡苄枰中g(shù)治療。
16. 體溫調節：盡管上市前沒(méi)有齊拉西酮影響體溫調節功能的報道，但由于抗精神病藥具有干擾體溫調節中樞的能力，建議如果患者患有導致體溫升高的狀況時(shí)，如過(guò)度運動(dòng)、暴露在極熱環(huán)境中、服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態(tài)時(shí)，應慎用齊拉西酮。
17.自殺：精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，藥物治療期間應密切監測高風(fēng)險患者。處方齊拉西酮的藥量應為有效控制癥狀的最小劑量，以降低藥物過(guò)量風(fēng)險。
18.合并其他疾病患者的用藥：齊拉西酮用于治療伴某些其他全身性疾病患者的臨床經(jīng)驗十分有限，還未系統評價(jià)在近期患有心肌梗塞或不穩定性心臟病患者中使用齊拉西酮的療效。心臟病患者應慎用齊拉西酮。
19.CNS藥物/酒精：鑒于齊拉西酮主要作用于CNS，應謹慎與其他作用于中樞的藥物合用，這些藥物包括酒精及作用于多巴胺能和5-羥色胺能系統的藥物。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未在妊娠婦女中行充足的、設計良好的對照臨床試驗。應建議有生育能力的婦女在服用齊拉西酮時(shí)使用適當的避孕方法。鑒于人體使用經(jīng)驗有限，不建議在妊娠期間應用齊拉西酮。
非致畸類(lèi)效應：妊娠晚期暴露于抗精神病藥物（包括齊拉西酮）的新生兒在分娩后存在出現錐體外系神經(jīng)異常和/或戒斷癥狀的風(fēng)險。有上市后報告在上述新生兒中出現激越，肌張力增強，肌張力減退，震顫，嗜睡，呼吸窘迫和喂養困難等。這些并發(fā)癥的嚴重程度不同；在有些病例中癥狀為自限性，而在另一些病例中新生兒需要額外的藥物治療或監測。
齊拉西酮僅應在預期獲益大于風(fēng)險時(shí)才在妊娠期間應用，而且給藥劑量應盡可能低、療程盡可能短。
目前尚不清楚齊拉西酮是否分泌入母乳中，服用齊拉西酮的婦女不應哺乳。 - 【兒童用藥】?jì)和颊呤褂谬R拉西酮的安全性和療效尚未評估
- 【老年用藥】應降低起始劑量、緩慢調整劑量，并密切監測患者。
- 【藥物相互作用】(1)齊拉西酮不應與延長(cháng) QT 間期的藥物合用。
(2)齊拉西酮主要作用于中樞神經(jīng)系統，與其他作用于中樞的藥物合用時(shí)應十分謹慎。
(3)齊拉西酮可能誘發(fā)低血壓，因此可能會(huì )增強某些抗高血壓藥物的療效。
(4)齊拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動(dòng)劑的作用。
其他藥物對齊拉西酮的影響
卡馬西平：卡馬西平為 CYP3A4 誘導劑，每天 2 次連續 21 天服用 200mg 卡馬西平，患者齊拉西酮的 AUC 降低約 35%?？R西平劑量越高，齊拉西酮的 AUC 降得越多。
酮康唑：酮康唑為強效 CYP3A4 抑制劑，患者每天服用 400mg 酮康唑，連續 5 天，齊拉西酮的 AUC和Cmax 增加約 35－40%。其他 CYP3A4 抑制劑有相似的作用。
西米替?。?00mg 西米替丁，每日一次，服用 2 天，對齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
制酸劑：合用 30mL 抗酸劑（Maalox®）,對齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
此外，在對照臨床試驗中，對入組的精神分裂癥患者進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與苯扎托品、普萘洛爾和勞拉西泮合用，齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著(zhù)性改變。
齊拉西酮對其他藥物的影響
體外試驗表明，與主要經(jīng) CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 清除的藥物合用，齊拉西酮不會(huì )干擾其代謝。幾乎沒(méi)有因為置換作用而造成齊拉西酮與其他藥物間的相互作用。
鋰：齊拉西酮（40mg ，BID）、與鋰（450mg ，BID）合用 7 天，不會(huì )影響鋰的穩態(tài)血藥濃度或腎清除率。 因服用本品和鋰后均可出現心臟傳導改變，故二者合用可能導致潛在的藥效學(xué)方面的相互作用（包括心律失常）。但在本品和鋰合用的輔助治療試驗中，無(wú)具有臨床意義的 QTc 延長(cháng)的報告。二者合用時(shí)應謹慎。
口服避孕藥：齊拉西酮（20mg ，BID）與口服避孕藥炔雌醇（0.03mg）和左炔諾孕酮（0.15mg）合用，不會(huì )影響這兩種口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)。
右美沙芬：與體外試驗結果一致，一項在健康志愿者中進(jìn)行的研究結果顯示，齊拉西酮不會(huì )改變CYP2D6 的底物－右美沙芬代謝生成其主要代謝產(chǎn)物右啡烷的過(guò)程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無(wú)顯著(zhù)性改變。
與血漿蛋白結合的藥物：齊拉西酮與血漿蛋白廣泛結合。體外研究顯示，華法林或普萘洛爾這兩種高血漿蛋白結合的藥物并不改變齊拉西酮的血漿蛋白結合狀況，齊拉西酮也不改變這些藥物的結合狀況。 因此，不太可能因置換作用發(fā)生與齊拉西酮的藥物相互作用。 - 【藥物過(guò)量】人體藥物過(guò)量經(jīng)驗：在 5400 例患者或正常受試者參加的上市前的臨床試驗中，偶然或有意過(guò)量使用齊拉西酮共 10 人，所有這些患者均完全恢復正常，未出現后遺癥。服最大劑量 3240mg 的患者僅出現如下不良反應：輕度鎮靜、言語(yǔ)不清和一過(guò)性高血壓（200/95）。
上市后的使用中，報告的與齊拉西酮過(guò)量相關(guān)的不良事件主要包括：錐體外系癥狀、嗜睡、震顫和焦慮。
過(guò)量處理：一旦出現急性過(guò)量，建立并保持通風(fēng)，確保氧氣充足?？梢造o脈輸液或洗胃（如果患者不清醒，可插管，插管后洗胃），考慮瀉藥與活性炭一起使用。過(guò)量用藥后可能出現頭頸部感覺(jué)遲鈍、癲癇發(fā)作或張力障礙反應，這可能導致吸入風(fēng)險,誘發(fā)嘔吐。 立即監測心血管功能并持續監測心電圖，以發(fā)現可能出現的心律失常。如果服藥治療心律失常，需謹慎應用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁，因為理論上這些藥物可能增加齊拉西酮致 QT 間期延長(cháng)的風(fēng)險。
采取適當的措施，如靜脈輸液的方式處理低血壓和循環(huán)衰竭，如果使用擬交感神經(jīng)藥物改善血管功能，就不能使用腎上腺素和多巴胺，因為β1激動(dòng)作用加上齊拉西酮的α1拮抗作用可能加劇低血壓。
同樣地，溴芐胺（抗心律失常藥）的腎上腺素阻斷特性可能會(huì )協(xié)同齊拉西酮的這方面作用，也可能加重低血壓，使問(wèn)題復雜化。
對嚴重的錐體外系癥狀，可用抗膽堿能藥物處理。齊拉西酮過(guò)量時(shí)，無(wú)特殊的解毒藥,也不能透析?？梢钥紤]使用多種藥物進(jìn)行對癥處理。應密切進(jìn)行醫學(xué)觀(guān)察和監測，直到患者康復。 - 【藥理毒理】藥理作用
齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結構與吩噻嗪類(lèi)或丁酰苯類(lèi)抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對組胺H1受體具有中等親和力，對包括M膽堿能受體在內的其他受試受體/結合位點(diǎn)未見(jiàn)親和力。齊拉西酮對D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對5HT1A受體具有激動(dòng)作用。齊拉西酮能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。
與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機制不明確。研究認為其抗精神分裂癥作用可能是通過(guò)對D2和5HT2 受體的拮抗作用來(lái)發(fā)揮的。齊拉西酮除對多巴胺及5HT2受體有拮抗作用外，對其他受體有相似的拮抗作用可能是導致其他治療作用和副作用的原因。對H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產(chǎn)生嗜睡的原因，對1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生體位性低血壓的原因。
毒理研究
遺傳毒性： Ames試驗中，在無(wú)代謝活化時(shí)齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復突變率升高。小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陽(yáng)性，小鼠微核試驗結果為陰性。
生殖毒性：SD大鼠在齊拉西酮劑量為10～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.5～8倍）時(shí)可見(jiàn)交配時(shí)間延長(cháng)，在劑量為160mg/kg/天時(shí)生育力降低，在劑量為40mg/kg/天時(shí)對生育力未見(jiàn)影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時(shí)與未給藥雌性大鼠交配后，未見(jiàn)生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對雌性大鼠的生育力有影響。在一項周期為6個(gè)月的大鼠試驗中，給藥劑量為
200mg/kg（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的10倍），未見(jiàn)對睪丸的影響。
大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10～160mg/kg/天，可見(jiàn)胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見(jiàn)畸形，對發(fā)育無(wú)影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時(shí)可見(jiàn)母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西
酮30mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的3倍）可見(jiàn)胎仔結構畸形發(fā)生率增加，對發(fā)育無(wú)影響劑量為10mg/kg/天。大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉西酮10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍）或更高劑量，死產(chǎn)數增加，哺乳前4天存活動(dòng)物數減少。在劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍）時(shí)，可見(jiàn)子代動(dòng)物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。
致癌性： Long Evans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m2推算，分別相當于人最大推薦劑量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），連續24個(gè)月。與對照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中，可見(jiàn)垂體腺瘤和垂體
癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性增加。嚙齒類(lèi)動(dòng)物長(cháng)期給予其他抗精神病藥物可見(jiàn)垂體和乳腺增生，
認為是催乳素介導的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100 、200 mg/kg/天，連續1個(gè)月，可見(jiàn)雌性小鼠血清
催乳素水平升高，雄性小鼠無(wú)影響。用大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見(jiàn)催乳素改變。嚙齒類(lèi)動(dòng)物中催
乳素介導的內分泌腫瘤對人體用藥風(fēng)險的相關(guān)性尚不明確。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】齊拉西酮的藥理活性主要來(lái)自原形藥物?？诜}酸齊拉西酮后經(jīng)胃腸道吸收良好，分布廣泛，6-8小時(shí)達血漿峰濃度，1—3 天達到穩態(tài)血濃度，血漿蛋白結合率大于 99%，齊拉西酮的平均表觀(guān)分布容積為 1.5L/kg，餐時(shí)服用 20mg 藥物的絕對生物利用度約為 60%，食物能增加本品的吸收約 2 倍。在推薦的臨床劑量范圍內，齊拉西酮的平均終末半衰期（T1/2）約為 7 小時(shí)，平均表觀(guān)系統清除率為
7.5mL/min/kg。血漿蛋白結合率大于 99%?？诜R拉西酮后主要經(jīng)肝臟充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液
（<1%）和糞便（<4%）排泄。齊拉西酮主要經(jīng)三種代謝途徑消除、生成四種主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物:苯并
異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和 S-甲基-二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別
約為 20%和 66%，血清中原形齊拉西酮約為 44%。體外人肝細胞組分研究表明，經(jīng)兩步生成 S-甲基-二
氫齊拉西酮。體外人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，不足 1/3 的齊拉西酮經(jīng)細胞色素 P450 氧化代謝消除，約2/3齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動(dòng)劑情況尚不清楚。
年齡、性別和種族對齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。不需要調整劑量。
吸煙：體外人肝細胞酶進(jìn)行的研究表明，齊拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物，吸煙應該對齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究結果與體外研究結果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吸煙和不吸煙對齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
腎損傷：齊拉西酮代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于 1%，單獨腎損傷對齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，不需根據腎功能損傷程度調整用藥劑量。
肝損傷：齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷會(huì )導致齊拉西酮 AUC 增加。對 13 例 Childs-Pugh A 型
和 B 型壞死性肝炎受試者進(jìn)行的多劑量（20mg，每日兩次，連續 5 天）研究結果顯示，Childs-Pugh A型和 B 型受試者與相匹配的對照者（n=14）比較，AUC 0-12 分別增加 13%和 34%。肝損害者的半衰期為7.1 小時(shí)，而對照者為 4.8 小時(shí)。在狗體進(jìn)行的毒理研究，當給予口服藥物，藥物暴露(血漿AUC)是最大臨床暴露量 2 倍的劑量時(shí)，出現肝內膽汁淤積和血清 ALT 升高、堿性磷酸酶升高。在嚴重肝臟功能損害患者中使用齊拉西酮的經(jīng)驗還不足，因此，在這組患者中，應謹慎使用齊拉西酮。 - 【貯藏】30℃以下室溫保存。
- 【包裝】鋁/鋁泡眼；4 粒/盒，10 粒/盒。
- 【有效期】60 個(gè)月。
- 【執行標準】進(jìn)口藥品注冊標準 JX20100207。
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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